EFECTOS ADVERSOS DE LAS ESTATINAS Vol 23, nº6 2015

Sumario INTRODUCCIÓN SÍNTOMAS MUSCULARES DIABETES TOXICIDAD HEPÁTICA ICTUS HEMORRÁGICO CÁNCER FUNCIÓN COGNITIVA Y PÉRDIDA DE MEMORIA

Introducción (I) Las estatinas son fármacos, en general, bastante seguros; sin embargo, un número significativo de pacientes puede experimentar efectos adversos (EA). La aparición de EA puede afectar de forma negativa a la adherencia a estatinas. La frecuencia de estos EA es una cuestión muy debatida: los ensayos clínicos evalúan fundamentalmente, la eficacia clínica la falta de transparencia en la publicación de EA la exclusión de pacientes intolerantes a estatinas, con comorbilidades o factores de riesgo que pueden aumentar la frecuencia de EA ECA: ensayos clínicos

Introducción (II) Las modificaciones en el estilo de vida, mantenidas a lo largo del tiempo, son la primera medida a adoptar para reducir el RCV, reservando la terapia con estatinas para los pacientes con riesgo elevado o enfermedad CV establecida. Un problema: la posible relajación en el cumplimiento de las modificaciones del estilo de vida debido a la “falsa sensación de seguridad” que provoca la toma de estatina. En este boletín se recoge información actualizada sobre los EA de las estatinas, de los ya conocidos y otros de los que empieza a haber señales de alerta. RCV

Síntomas musculares (I) Las molestias a nivel muscular son el EA más frecuente relacionado con las estatinas. En los ECA la incidencia de síntomas musculares (SM) es baja (1-5%), en estudios observacionales, registros de pacientes y estudios postcomercialización: entre el 7 y el 29%. La presentación clínica de los SM es muy heterogénea. (subjetividad de los síntomas y a la ausencia de test diagnósticos y de cuestionarios validados). SM: síntomas musculares

Síntomas musculares (II) El estudio STOMP analizó la incidencia de síntomas musculares en individuos sanos según criterios diagnósticos específicos. Con dichos criterios, se observó una incidencia de mialgia del 9,4% con estatinas y del 4,6% con placebo.

Síntomas musculares (III) Los SM asociados a las estatinas habitualmente se presentan de forma simétrica, afectando sobre todo a glúteos, muslos, pantorrillas y espalda. Típicamente aparecen de forma precoz (a las 4-6 semanas de iniciar el tratamiento), pero pueden hacerlo incluso años más tarde. También pueden aparecer al incrementar las dosis de estatinas, o al introducir un fármaco que interaccione con ellas.

Síntomas musculares (IV) En la mayoría de los casos, los SM no van acompañados de marcadas elevaciones de la CK. Miopatía: elevación de la CK > 10 veces el LSN. Incidencia: 1/1.000 a 1/10.000 pacientes/año, con una dosis estándar de estatinas. Rabdomiolisis: niveles muy elevados de la CK, mioglobinemia y/o mioglobinuria y riesgo de fallo renal agudo. Incidencia: 1/100.000 pacientes/año. LSN: límite superior de la normalidad

Síntomas musculares (V) Los SM son una de las principales causas de la falta de adherencia al tratamiento con estatinas. Se dan en una población que a menudo sufre molestias musculares también en ausencia de estatinas. En muchos casos las molestias musculares no están relacionadas con la toma de estatinas, especialmente si no se acompañan de un incremento en los niveles de CK. Resulta imprescindible una evaluación cuidadosa de estos EA para asegurar la utilización de estatinas en aquellos pacientes que van a obtener un mayor beneficio en la disminución de su RCV. RCV: riesgo cardiovascular

Manejo de síntomas musculares (VI) Se deben evaluar los factores de riesgo que pueden predisponer a la aparición de los SM.

Manejo de síntomas musculares (VII) Interacciones con fármacos inductores/inhibidores del cit P-450 pueden aumentar el riesgo de EA musculares: Simvastatina y lovastatina: afectadas por dichos fármacos. Contraindicadas mientras dure tratamiento con algunos macrólidos, antifúngicos, inhibidores de la proteasa y danazol. Atorvastatina: afectada en menor medida. Pravastatina, rosuvastatina y pitavastatina: parece que no se ven afectadas. Los fármacos inductores/inhibidores del transportador de membrana OATP1B1, como los fibratos, influyen en la actividad fármacológica de todas las estatinas: evitar su uso conjunto, especialmente gemfibrozilo. Tabla de interacciones (pincha aquí) LSN: límite superior de la normalidad FR: factores de riesgo asociados

Manejo de síntomas musculares (VIII) CK y síntomas musculares No se recomienda monitorización de la CK de forma rutinaria. Es poco frecuente su elevación durante la terapia con estatinas, y hay múltiples factores que la modifican. Puede ser útil disponer de una cifra basal, antes de iniciar el tratamiento. LSN: límite superior de la normalidad FR: factores de riesgo asociados

Manejo de síntomas musculares (IX) Si CK > 10 veces LSN suspender la estatina (riesgo de rabdomiolisis) si niveles CK regresan a la normalidad, intentar nuevo tratamiento con dosis bajas de otra estatina. Si presencia de SM o elevaciones CK (>3-4 y <10 veces LSN): retirar la estatina y, tras 2- 4 semanas, y monitorización de CK, introducir misma estatina a dosis más bajas, o bien otra diferente. Otra opción: pautas no diarias (a días alternos, o dos veces a la semana) o bien cambiar a otro hipolipemiante. El 70-90% de los pacientes logran tomar una estatina a dosis más bajas o de forma intermitente, tras tener que abandonar el tratamiento. LSN: límite superior de la normalidad

Diabetes (I) Existe un riesgo aumentado de nuevos diagnósticos de DM 2 asociado al uso de estatinas de 1 nuevo caso por cada 225 pacientes tratados con estatinas durante 4 años. El mecanismo que favorece la aparición de DM es desconocido. El riesgo puede variar entre las distintas estatinas. El riesgo parece estar relacionada con la dosis. DM: Diabetes mellitus

Diabetes (II) La agencia reguladora de medicamentos de Reino Unido (MHRA) concluye que: el incremento del riesgo de DM parece darse sobre todo en pacientes con mayor riesgo basal de desarrollar DM, pero que los beneficios de las estatinas en cuanto a disminución de eventos cardiovasculares superan ampliamente dicho riesgo. un nivel elevado de glucemia al inicio del tratamiento puede identificar a las personas en riesgo. Otros factores: antecedentes de hipertensión, y valores basales elevados de triglicéridos y de IMC

Toxicidad hepática Elevaciones persistentes en los niveles séricos de transaminasas hepáticas: en el 0,5-3% de los pacientes efecto dosis dependiente sobre todo, en los primeros tres meses del tratamiento El daño hepático grave es poco frecuente e impredecible y la monitorización periódica de enzimas hepáticas no parece ser eficaz en su detección o prevención. No se recomienda controlar de forma regular dichos niveles en pacientes con estatinas. Se recomienda una determinación de la función hepática antes de iniciar el tratamiento y repetirla únicamente si está clínicamente indicado.

Ictus hemorrágico Estudios previos parecían sugerir un aumento del riesgo de ictus hemorrágico con el uso de estatinas. En un reciente metaanálisis el tratamiento con estatinas: no se asoció con un aumento significativo del riesgo de hemorragia intracraneal. sí se asoció con reducciones significativas de ACV y de mortalidad total. las estatinas reducen la mortalidad por todas las causas y los ictus totales, lo que compensa cualquier ligero aumento en el riesgo de hemorragia intracraneal.

Cáncer Aunque en estudios preclínicos las estatinas se han asociado a un aumento de cáncer, los metaanálisis de ECA no han detectado ningún efecto en la incidencia ni en la mortalidad por cáncer. El seguimiento a largo plazo (10 años) de los principales ECA (4S, WOSCOPS, HPS) no ha mostrado aumento del riesgo de mortalidad por cáncer. No hay evidencia concluyente sobre el aumento o disminución del riesgo de cáncer por estatinas.

Función cognitiva y pérdida de memoria La estatinas se han asociado con deterioro cognitivo, pérdida de memoria, confusión y olvidos (efectos recogidos en FT, poco frecuentes y que parecen resolverse al suspender la estatina). La evidencia actualmente disponible de su efecto sobre la función cognitiva es contradictoria. Las comunicaciones de los pacientes sobre un posible deterioro cognitivo, se deben tener en cuenta y evaluarse de manera apropiada (realización de test neuropsicológicos adecuados en pacientes cuyos síntomas persisten a pesar de la interrupción de la estatina). FT: fichas técnicas

Ideas clave La aparición de mialgias es un efecto adverso relativamente frecuente del tratamiento con estatinas Las molestias musculares, en muchos casos, no están relacionadas con la toma de estatinas Los efectos adversos de las estatinas en general aumentan con las dosis En pacientes de alto riesgo cardiovascular, los beneficios de las estatinas compensan el riesgo de diabetes de nueva aparición

Para mas información y bibliografía… INFAC VOL 23 Nº6 Eskerrik asko!!