ARTERIOSCLEROSIS Causa estrechamiento de las arterias que puede progresar hasta la oclusión del vaso impidiendo el flujo de la sangre por la arteria así afectada.

EPIGENÉTICA: Disciplina que estudia los mecanismos de regulación transcripcional independientes de la secuenciación del ADN, mayoritariamente inducidos por factores ambientales. Es un elemento clave para ampliar el conocimiento sobre la predisposición individual a la arteriosclerosis y a la enfermedad cardiovascular.

EPIGENÉTICA: Durante muchos años los estudios de asociación se basaron en el análisis de genes candidatos para visualizar la influencia del componente genético en enfermedades complejas como la arteriosclerosis. En la última década el desarrollo de los estudios de asociación del genoma (GWAS) permitiría realizar estudios de asociación a escala genómica evitando la elección del gen candidato.

MODIFICACIONES EPIGENÉTICAS Metilación (e hidroximetilación) del ADN Modificaciones de histonas Participan en el estado de compactación de la cromatina afectando la actividad transcripcional del ADN Principales marcas epigenéticas responsables de regular procesos implicados en la patogenia de la arteriosclerosis.

METILACIÓN (E HIDROXIMETILACIÓN) DEL ADN Las ADN metiltransferasas transfieren el grupo metilo del SAM al carbono 5’ de las citosinas. Principalmente en dinucleótidos CpG (islas). Hay represión de genes por cambio conformacional en la doble cadena del ADN dificultando la unión de factores de transcripción. Hidroximetilación: oxidación de la metilación mediada gracias a la familia de enzimas ten-eleven-translocation y también ocurre en la posición 5’ de las citosinas. Puede servir como una nueva marca epigenética.

MODIFICACIONES DE HISTONAS Las modificaciones postraduccionales de las histonas influye directamente en la estructura de la cromatina y en la regulación de la expresión génica. Incluyen: Metilación de residuos de lisina y arginina Acetilación de residuos de lisina Ubiquitinación y sumoilación de lisina Fosforilación de serinas y treoninas

En aortas con lesión arteriosclerótica La arteriosclerosis se asocia con un reajuste de los patrones de metilación (hipo o hipermetilación) en los diferentes tejidos dianas en el desarrollo de esta. En aortas con lesión arteriosclerótica Patrón de metilación del ADN global alterado Más regiones hipermetiladas

ARN NO CODIFICANTES COMO REGULADORES EPIGENÉTICOS Moléculas de ARN funcionales que, aunque no codifican para proteínas, son clave en la regulación génica. Controlan la expresión génica postranscripcional uniéndose a ARNm diana. Existen ARNnc largos (regulación en núcleo) Más estudiado: microARN (regulación citoplasmática)

Formación y mecanismos de acción de los miRs

Los microARN juegan un papel importante en las enfermedades cardiovasculares como moléculas implicadas en la patogenia de los diferentes fenotipos y como posibles biomarcadores de riesgo y progresión de la enfermedad. La expresión génica anómala a niveles alterados de microARN, determina fenotipos patológicos como: dislipidemias, resistencia a insulina, obesidad o diabetes.

MICRO ARN Y ARTERIOSCLEROSIS Controlan la expresión génica y funcionalidad de los tipos celulares implicados en la enfermedad (células endoteliales, células musculares lisas vasculares, monocitos y macrófagos) Controlan procesos como: inflamación, metabolismo cardíaco y lipoproteico, biosíntesis y captación de colesterol, migración y proliferación celular, disfunción endotelial, etc.

MICRO ARN Y ARTERIOSCLEROSIS Así, se ha descrito: miR-33a y miR-324 reprimen expresión de genes en el eflujo del colesterol. Sobreexpresión hepática de miR-30c reducción de colesterol plasmático mejora progresión de arteriosclerosis. Regulan la diferenciación y la proliferación de las células musculares lisas. Inhibición de miR33a aumenta niveles de colesterol HDL, atenúan la progresión de arteriosclerosis, aumentan su regresión.

MICRO ARN CIRCULANTES Presentes en sangre a concentraciones fisiológicamente significativas. Biomarcadores específicos de enfermedad. Alterados significativamente en enfermedades cardiovasculares, obesidad, hipertensión y diabetes mellitus tipo 2. Ciertos tipos como miR-17-92 pueden convertirse en dianas terapéuticas para la reparación del daño cardíaco debido a que aumenta la proliferación de células progenitoras cardíacas.

METILACIÓN DEL ARN En diferentes posiciones en el nucleótido de ARNt, ARNm y ARNr. Principales residuos modificados en el ARNm es la metilación en posición 6 de la adenosina. Papel importante en obesidad, DMT2, ciertos tipos de cáncer y enfermedades mentales.

IMPRONTA GENÉTICA Mecanismo epigenético reversible. Se caracteriza por la expresión de solo uno de los alelos. El alelo inactivo es el imprintado. Silenciamiento tiene lugar por metilación de la región del ADN que contiene el gen imprintado. Los genes imprintados tienen papeles clave en el desarrollo prenatal, en el comportamiento e incluso en el desarrollo de enfermedades como el cáncer, obesidad o diabetes. Síndromes conocidos debido a procesos de impronta: Prader-Willi o Angelman

DIETA Y FOLATO/HOMOCISTEÍNA La dieta es uno de los factores ambientales que alteran las modificaciones epigenéticas afectando el grado de expresión de un gen. A partir de esta se adquieren grupos metilos necesarios para la síntesis de SAM (principal donador de grupos metilos al ADN). La formación de SAM implica 3 vías bioquímicas: ciclo de folato, ciclo de la metionina y vía de transulfuración.

FORMACIÓN DE SAM

DIETA Y FOLATO/HOMOCISTEÍNA Existe una asociación entre la homocisteina y la incidencia de arteriosclerosis, siendo esta un factor de riesgo. AUMENTO DE HOMOCISTEÍNA HIPOMETILACIÓN DEL ADN

DIETA Y FOLATO/HOMOCISTEÍNA Déficit en la ingesta de folato Hiperhomocisteinemia Aceleración de arteriosclerosis Causa estrés oxidativo Efectos proinflamatorios Altera el metabolismo lipídico Altera la función endotelial Estimula la proliferación de CMLV

EPIGENÉTICA EN LA ARTERIOSCLEROSIS Dos hallazgos fundametales que contribuyeron al interés por la epigenética: La dieta puede modificar el epigenoma y la expresión génica de manera estable. Parte de la información epigenética es alelo-dependiente, lo que implica una interacción entre la información genética y la epigenética.

EPIGENÉTICA EN LA ARTERIOSCLEROSIS La epigenética ha demostrado: El ADN de la pared vascular arterosclerótica esta hipermetilado. La inhibición bioquímica de las ADN metiltransferasas disminuye el tamaño del ateroma. Estos hallazgos justifican la búsqueda de estrategias clínicamente viables para mantener o revertir la metilación del ADN del tejido vascular aterosclerótico a niveles normales.