PROGRAMA ANALITICO Y/O DE EXAMEN LIC. NUTRICIÓN – ANALISTA BIOLÓGICO QCA. BIOLÓGICA PROGRAMA ANALITICO Y/O DE EXAMEN   Tema 6- Metabolismo de Lípidos Digestión y absorción de lípidos. Transporte de lípidos: Lipoproteínas, función e importancia metabólica, lípidos que transportan, metabolismo. Degradación de triacilglicéridos: lipasas, localización tisular y regulación. Degradación de ácidos grasos: proceso de beta-oxidación, localización celular, rendimiento energético, regulación. Cuerpos cetónicos: síntesis, importancia metabólica.  Tema 7- Metabolismo de Lípidos. Biosíntesis de ácidos grasos, precursores, regulación. Metabolismo del Colesterol: precursores de síntesis, regulación, importancia clínica. Degradación de Colesterol: ácidos biliares, función. Ciclo enterohepático. 

DIGESTIÓN Y ABSORCIÓN DE LIPIDOS DE LA DIETA 1) Las sales biliares emulsionan las Grasas formando micelas. 4) Los TAG son incorporados con colesterol y Apolipoproteínas en los QUILOMICRONES. 5) Los QUILOMICRONES viajan por el Sistema Linfático y el Torrente sanguíneo hacia los Tejidos. 6) La Lipoproteínlipasa activada por apo-C en los capilares convierten los TAG en AG y Glicerol. 7) Los AG entran a la célula. 8) Los AG son Oxidados como combustible o re-esterificados para almacenamiento. 2) Lipasas intestinales degradan los Triglicéridos 3) Los Ácidos Grasos y otros productos de la digestión son tomados por la mucosa intestinal y convertidos en TAG. Grasas ingeridas con la dieta Repasemos….

Absorción de los productos de la digestión de Triglicéridos ESPACIO INTERSTICIAL LUMEN DHAP Glicólisis Glicerol TK Acil-CoA AG AG >10C TG 2 MAG 2 MAG Linfa QM ………………………………………………………. QM Ac.Grasos Ac. Grasos < 10 C < 10 C Vena porta TK: tioquinasas o Acil CoA sintetasas DHAP: dihidroxiacetona-fosfato AG: ácido graso- MAG: mono-acilglucérido QM: quilomicrón

Destino de los lípidos absorbidos en el enterocito Ácidos grasos de cadena corta (6-10 C) Albúmina - Ácidos grasos de cadena larga (12-18 C) Resíntesis de TG QM Sangre HÍGADO Linfa TEJIDOS

Biosíntesis de TG en el enterocito 1)- Activación de los Ácidos grasos: Biosíntesis de Acil-Coenzima A Tioquinasa ACIDO GRASO + COA-SH ACIL- SCoA AG“activado” ATP AMP + PPi Tioquinasa O O R-CH2 –C-O- + CoA-SH + ATP R-CH2 –C- S-CoA + AMP + PPi = AG“activado”

Biosíntesis de TG en el enterocito 2) Re-síntesis de TG O R-CH2 –C -S-CoA Acil-CoA = O R-CH2 –C-S-CoA Acil-CoA = Acil transferasa H O C CH3 (CH2)n Triacilglicéridos 2-Monoacil Glicéridos 1,2 + 2,3 Diacil- glicéridos 

Resíntesis de TG en el enterocito: otra vía Conversión de ácido graso libre en acil CoA, catalizado por la tioquinasa Unión de la acil CoA a Glicerol-3P para dar monoglicérido fosfato. Adición de un residuo acil CoA al fosfo-monoglicérido para formar un fosfodiglicérido (ácido fosfatídico). Formación de TG por incorporación de otro acil CoA. Las adiciones de acilCoA son catalizadas por aciltransferasas

DIGESTIÓN Y ABSORCIÓN DE LIPIDOS DE LA DIETA 1) Las sales biliares emulsionan las Grasas formando micelas. 4) Los TAG son incorporados con colesterol y Apolipoproteínas en los QUILOMICRONES. 5) Los QUILOMICRONES viajan por el Sistema Linfático y el Torrente sanguíneo hacia los Tejidos. 6) La Lipoproteínlipasa activada por apo-C en los capilares convierten los TAG en AG y Glicerol. 7) Los AG entran a la célula. 8) Los AG son Oxidados como combustible o re-esterificados para almacenamiento. 2) Lipasas intestinales degradan los Triglicéridos 3) Los Ácidos Grasos y otros productos de la digestión son tomados por la mucosa intestinal y convertidos en TAG. Grasas ingeridas con la dieta

QUILOMICRON Estructura Apolipoproteínas Fosfolípidos Triglicéridos y Esteres de colesterol Colesterol LOS QUILOMICRONES TRANSPORTAN TRIGLICERIDOS DE ORIGEN EXOGENO

LIPOPROTEINAS Son complejos formados por proteínas y lípidos cuya función es la de transportar en el plasma: lípidos y vitaminas liposolubles Son partículas globulares similares a micelas que presentan un núcleo no polar En el núcleo se encuentran TG y Esteres de Colesterol En la capa externa: proteínas, fosfolípidos y colesterol libre.

Componentes de una LIPOPROTEINA Proteína Fosfolípidos Colesterol Esteres de Colesterol y Triacilglicéridos

Propiedades y composición de las Lipoproteínas plasmáticas Densidad Lípidos principales Apoproteínas principales QM Quilomicrones < 0,94 TG exógenos B-48, A-1, IV VLDL Lipoproteínas de muy baja densidad 1006 TG endógenos B-100, E, C-I, CII, CIII IDL Lipoproteínas de densidad intermedia 1,019 TG Colesterol Esterificado (CE) B-100, E LDL Lipoproteínas de baja densidad 1,063 CE B-100 HDL Lipoproteínas de alta densidad 1,21 Fosfolípidos A-I, II; CII, D y E

Origen y funciones de las lipoproteínas Tipo Origen Función principal QM Intestino Transporte de triglicéridos de la dieta. Residuos de QM Plasma Liberación de lípidos de la alimentación en el hígado. VLDL Hígado Transporte de los triglicéridos desde el hígado a otros tejidos. IDL Primer producto formado por el catabolismo de las VLDL. LDL Producto final del catabolismo de las VLDL ricas en colesterol esterificado. HDL Hígado, intestino Eliminación del exceso de colesterol de tejidos y LP.

Apolipoproteínas SON COMPONENTES PROTEICOS DE LAS LIPOPROTEINAS FUNCIONES GENERALES 1- ACTIVAN ENZIMAS CLAVES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS 2)- SE UNEN A RECEPTORES DE LA SUPERFICIE CELULAR 3)- APOPROTEINAS ESTRUCTURALES LAS APOPROTEINAS SON INTERCAMBIABLES ENTRE TODAS LAS LIPOPROTEINAS EXCEPTO B48 Y B100

>> TG exógenos (intestinales) >> TG endógenos (hepáticos) <TG >> CE CE >> CL y FFL Apo AI-IV, Apo E Apo CII Apo B100 Apo E Apo B100 Apo B48 Apo CII, Apo E Apo B100 Apo CII, Apo E

Apolipoproteínas Función Lipoprotein Lipasa del endotelio capilar

METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS Enzimas que intervienen Pared de Cél. endoteliales LIPOPROTEIN LIPASA (LPL) + CII LIPASA HEPATICA (LH) Sinusoides hepáticos HDL Lecitin Colesterol Acil Transferasa (LCAT) + AI

Acción de la Lipoprotein lipasa (LPL) Hidroliza los triglicéridos presentes en: Quilomicrones y VLDL Los productos de la hidrólisis son: Acidos grasos y glicerol diferentes tejidos Hígado

Acción de la Lipasa hepática (LH) Se encuentra en los hepatocitos Hidroliza los triglicéridos presentes en: IDL y HDL2 Los productos de la hidrólisis son: Acidos grasos y glicerol Hígado

ACCION DE LA LIPOPROTEIN LIPASA (LPL) Y LIPASA HEPATICA (LH) LPL ó LH HIGADO T.ADIPOSO, MUSCULAR, MAMARIO

Acción de Lecitin Colesterol Acil Transferasa (LCAT) Ester de Colesterol Lecitin colesterol Acil Transferasa (LCAT) Fosfatidilcolina (lecitina) Lisofosfatidilcolina

Metabolismo de Quilomicrones CII B48 TG E B48 TG QM remanentes B48 TG QUILOMICRONES LPL CII AI CII E HDL LRP HIGADO

DIGESTIÓN Y ABSORCIÓN DE LIPIDOS DE LA DIETA 1) Las sales biliares emulsionan las Grasas formando micelas. 4) Los TAG son incorporados con colesterol y Apolipoproteínas en los QUILOMICRONES. 5) Los QUILOMICRONES viajan por el Sistema Linfático y el Torrente sanguíneo hacia los Tejidos. 6) La Lipoproteínlipasa activada por apo-C en los capilares convierten los TAG en AG y Glicerol. 7) Los AG entran a la célula. 8) Los AG son Oxidados como combustible o re-esterificados para almacenamiento. 2) Lipasas intestinales degradan los Triglicéridos 3) Los Ácidos Grasos y otros productos de la digestión son tomados por la mucosa intestinal y convertidos en TAG. Grasas ingeridas con la dieta

Metabolismo de las VLDL, IDL, LDL Apo B-100 Apo B-100 VLDL TG Apo CII VLDL TG Apo E HIGADO por acción de la Lipoproteinlipasa endotelial pierde TG Lipasa Hepática LDL CE Apo B-100 Apo E IDL CE Apo B-100 TEJIDO PERIFERICO

Internalización de LDL Las LDL se fijan a receptores específicos que reconocen Apo B100 en tejidos extrahepáticos y el hígado, y es internalizado por endocitosis. - Liberan el colesterol al interior celular, la Apo B100 se degrada a aminoácidos y el receptor se envía a la membrana para ser reutilizado.

IDL y algunas HDL

Síntesis y características de HDL Se sintetizan en HÍGADO e intestino en forma discoide Captan colesterol de los tejidos extrahepáticos y se transforman en HDL esférica. Poseen las proteínas: Apo AI, Apo CII y Apo E , la Enzima LCAT y la PTEC. HDL transfiere CE a QM y VLDL a cambio de TG. HDL intercambia Apo CII y Apo E con VLDL y QM

menor contenido CE CE HDL discoidal-Apo AI- LCAT- FL Apo CII, Apo E PTEC Intestino Hígado HDL3 esférica pequeña, densa Apo AI, LCAT, ApoCII, ApoE, PTEC menor contenido CE Transporte reverso de colesterol HDL2 esférica (menos densa) Apo AI, LCAT, ApoCII, ApoE, PTEC CE Tejidos periféricos QM remanente o IDL TG, CE, QM o VLDL TG QM o VLDL TG, CE, Apo CII, ApoE Activa LPL endotelial

ATEROSCLEROSIS Enfermedad progresiva que finaliza con formaciones de placas calcificadas fibrosas Se relaciona con niveles elevados de colesterol plasmático Mutaciones puntuales en receptor

Aterosclerosis, LDL y Riesgo Aterogénico -Niveles elevados de LDL y con ellos de colesterol, incrementan la tendencia a la producción de ateromas en el endotelio de los vasos. -Estas placas (ateroma) están compuestas por acúmulos de colesterol, restos celulares, células musculares lisas y fibras de tejido conjuntivo, que disminuyen la luz y elasticidad del vaso. -Sobre estas placas se pueden formar coágulos que pueden obstruir totalmente la arteria y pueden llevar a infarto de miocardio o accidentes cerebro vasculares.

Es por esto que se considera a las LDL factor de riesgo aterogénico -La formación de ateromas refleja un aumento en la producción de LDL y/o una disminución de receptores para LDL (receptores para Apo B100) lo que disminuye la capacidad para captar esta lipoproteína por las células. Es por esto que se considera a las LDL factor de riesgo aterogénico -Condiciones que contribuyen al desarrollo de ateromas son: hipercolesterolemia, diabetes, hipertensión, hábito de fumar, estrés, dieta rica en grasas animales, obesidad y sedentarismo

-Considerando la función principal de HDL: Existe una relación inversa entre el nivel de HDL y la aterosclerosis. A mayor nivel de HDL el riesgo de padecer accidentes vasculares es menor. Es por esto que se considera a HDL factor de protección frente al riesgo aterogénico.

PROGRAMA ANALITICO Y/O DE EXAMEN LIC. NUTRICIÓN – ANALISTA BIOLÓGICO QCA. BIOLÓGICA PROGRAMA ANALITICO Y/O DE EXAMEN   Tema 6- Metabolismo de Lípidos. Digestión y absorción de lípidos. Transporte de lípidos: Lipoproteínas, función e importancia metabólica, lípidos que transportan, metabolismo. Degradación de triacilglicéridos: lipasas, localización tisular y regulación. Degradación de ácidos grasos: proceso de beta-oxidación, localización celular, rendimiento energético, regulación. Cuerpos cetónicos: síntesis, importancia metabólica.  Tema 7- Metabolismo de Lípidos. Biosíntesis de ácidos grasos, precursores, regulación. Metabolismo del Colesterol: precursores de síntesis, regulación, importancia clínica. Degradación de Colesterol: ácidos biliares, función. Ciclo enterohepático. 

Movilización de Triglicéridos desde las reservas Esquema General TRIACILGLICERIDOS GLICEROL + AC. GRASOS ADIPOCITOS Lipasas HIGADO HIGADO, MUSCULO, ETC b-oxidación NADH FADH2 Gluconeogénesis Glicólisis Acetil- CoA Cadena Respiratoria C.Krebs ATP

Movilización de Triglicéridos desde las reservas VG gluconeogénesis

¿Qué sucede cuando los niveles de glucosa en sangre son bajos? glucemia Se libera Glucagón Se une a su receptor de membrana en el adipocito Activación de quinasas de proteína Lipasa sensible a hormonas inactiva Lipasa sensible a hormonas activa -P triglicéridos Ácidos grasos libres glicerol Beta oxidación en hígado y músculo Hígado: gluconeogénesis +

¿Qué sucede cuando los niveles de glucosa en sangre aumentan? glucemia Se libera insulina Se une a su receptor en el adipocito Activación de fosfatasas Lipasa sensible a hormonas inactiva Lipasa sensible a hormonas activa -P Triglicéridos Ácidos grasos libres glicerol Beta oxidación en hígado y músculo Hígado: gluconeogénesis +

DESTINO DEL GLICEROL Glicerol Glicerol quinasa Hígado, riñón, intestino, glándula mamaria lactante L-Glicerol 3-fosfato Gliderol 3-P deshidrogenasa Dihidroxiacetona fosfato Triosa P isomerasa D-Gliceraldehído 3-fosfato Glicólisis ó Gluconeogénesis

ACTIVACION DE LOS ACIDOS GRASOS EN CITOSOL Biosíntesis de Acil-Coenzima A AcilCoA sintetasa ó Tioquinasa ACIDO GRASO + COA-SH ACIL- SCoA AG“activado” ATP AMP + PPi Pirofosfatasa 2 Pi Tioquinasa O O R-CH2 –C-O- + CoA-SH + ATP R-CH2 –C- S-CoA + AMP + PPi = AG“activado”

INGRESO DE LOS ACIDOS GRASOS ACTIVADOS A LA MITOCONDRIA

DEGRADACION DEL ACIL-CoA Ocurre en matriz mitocondrial El proceso se denomina: b-Oxidación del ácido graso La oxidación comienza desde el C 1 y continúa hasta el C16. La b-Oxidación se repite liberando en cada vuelta unidades de Acetil-CoA (2 C por vuelta) Durante la b-Oxidación se forman moléculas de FADH2 y NADH En la última vuelta se forma Butiril-CoA liberándose en la oxidación 2 moléculas de Acetil-CoA

ESQUEMA GENERAL DE LA DEGRADACION DE ACIDO PALMITICO 16 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH 8 ACETIL-CoA

1º vuelta de b-oxidación de ácido palmítico b-OH acil-CoA deshidrogenasa Palmitoil-CoA Acil-CoA deshidrogenasa b-cetoacil -CoA tiolasa Trans-D2-enoil-CoA enoil-CoA hidratasa Miristoil-CoA Acetil-CoA L-b-hidroxiacil-CoA

1º vuelta de b-oxidación de ácido palmítico

Oxidación completa del palmitato ACETIL-CoA C12 ACETIL-CoA C10 ACETIL-CoA C8 ACETIL-CoA C6 ACETIL-CoA C4 ACETIL-CoA ACETIL-CoA

Rendimiento energético de la beta oxidación Para calcular el rendimiento energético: (Número de átomos de carbono /2)-1 ₌ número de ciclos de beta oxidación. En cada ciclo se producen 1NADH, 1 FADH y 1 acetilCoA (en el último se producen 2 acetil CoA) 1 NADH equivale a 3 ATP 1FADH equivale a 2 ATP 1 acetil CoA entra al ciclo de Krebs y produce 12 ATP. Considerar el gasto de la activación: 1 ATP que se hidroliza a AMP y PPi, se restan 2 ATP

BALANCE ENERGETICO DE LA DEGRADACION DE UN AC.GRASO DE 16 C CH3-(CH2)14-CO-CoA+ 7 FAD+ + 7H2O + 7NAD+ + 7CoA 8 CH3-CO-CoA+ 7 FADH2 +7 NADH+ 7H+ 7 FADH2 (7x2) 14 ATP 7 NADH (7x3) 21 ATP 8Acetil-CoA (8 x 12) 96 ATP Total: 131ATP y se forman 130 H2O Activación -2 ATP Balance Total: 129ATP (Rendimiento energético)

Degradación de ácidos grasos de número impar de átomos de carbono Los productos finales de degradación de los AG de nº impar de C son: Acetil-CoA y Propionil-CoA El propionil CoA es gluconeogénico A partir de los carbonos del propionil CoA se sintetiza una molécula de succinil-CoA En este último proceso se requiere CO2, ATP, biotina y B12.

Bibliografía 1- BLANCO A., “Química Biológica”, Ed. El Ateneo, 8a edic., Bs. As. (2007). 2- LEHNINGER, A.L., "Principios de Bioquímica", Ed. Omega, 4ª ed. (2008). 3- LIM M.Y., “ Lo esencial en Metabolismo y Nutrición”, Ed. Elsevier, 3ra. ed., Barcelona (2010).