Segmentación de sub-estructuras corticales del cerebro humano desde imágenes T1-MR Juan Manuel Auñón Rodríguez Trabajo Fin de Grado

1.INTRODUCCIÓN ●1.1 Motivos del estudio. ●1.2 Objetivos. ●1.3 Estructura del proyecto.

1.1 Motivos del estudio ● 47,5 millones de afectados en todo el planeta; 7,7 millones de nuevos casos al año (OMS). ● En España: o 4,2 % ( años). o 12,5 % ( años). o 27 % (+ 85 años). “La enfermedad del s. XXI”

“ Demencia. Una prioridad de salud pública”, Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Asociación Internacional de Alzheimer (ADI) Demencia. Una prioridad de salud públicaOrganización Mundial de la Salud (OMS)la Asociación Internacional de Alzheimer (ADI)

“ Demencia. Una prioridad de salud pública”, Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Asociación Internacional de Alzheimer (ADI) Demencia. Una prioridad de salud públicaOrganización Mundial de la Salud (OMS)la Asociación Internacional de Alzheimer (ADI)

ORGANISMOS, FUNDACIONES, COLABORADORES ●Fundación Reina Sofía: euros desde 2008 para proyectos de investigación sobre la enfermedad. ●Fundación Cien: Impulsoras del “Proyecto Vallecas”. ●Proyecto Know Alzheimer. ●Organización Mundial de la Salud (OMS). ●Asociación Internacional del Alzheimer (ADI).

1.2 Objetivos del Proyecto. ● Objetivo Final: Aplicación software para realizar un diagnóstico precoz de enfermedades relacionadas con el deterioro cognitivo leve y demencia, Alzheimer. ● Objetivo del Proyecto: Tratamiento de las imágenes de la base de datos PV y ADNI para desarrollar una aplicación semi-automática que permita el cálculo del Volumen Intracraneal de manera robusta. Objetivo claro:

1.3 Estructura del Proyecto. -Capítulo 1: Introducción. -Capítulo 2: Estado de la técnica (Shiva et al. 2010, Leung et al. 2011, Stein et al. 2012, Ramírez et al. 2011, Boccardi et al. 2010). -Capítulo 3: Experimentación, Parte I: Preparación del volumen de imágenes. -Capítulo 4: Experimentación, Parte 2: Extracción del tejido no cerebral, BET, y corrección del campo de intensidad, FAST. -Capítulo 5: Experimentaión, Parte 3: FLIRT, transformación desde el espacio nativo al de referencia y viceversa. -Capítulo 6: Cálculo del Volumen Intracraneal (ICV) y DICE (referencia MNI152 e inversa).

2. Conceptos previos

Proyecto Vallecas 163 imágenes de resonancia magnética T1, de las cuales: ●53 son de pacientes sanos o “pacientes de control”. ●39 son de pacientes con deterioro cognitivo leve (MCI) amnésico diagnosticado. ●58 son de pacientes con deterioro cognitivo leve amnésico de múltiples dominios diagnosticado. ●13 de pacientes con la enfermedad del Alzheimer diagnosticada. Han sido analizadas Volumen de Imágenes ADNI 19 Imágenes de pacientes con sus respectivsa etiquetas de los hipocampos. Etiquetas de los hipocampos de 86 pacientes.

2.2 Volumen Intracraneal (ICV) -Cierto grado de implicación con el desarrollo de determinadas enfermedades neurodegenerativas (Shiva et al. 2010, Stein et al. 2012). ICV = Volumen Materia Blanca + Volumen Materia Gris. -Es poco vulnerable a cambios patológicos. -Objetivo: aplicación robusta e insensible para el cálculo de ICV del paciente (Imágenes de pacientes del Proyecto Vallecas).

2.3 ENIGMA ( Protocol for brain and intracraneal volumes ) “Enhancing Neuro Imaging Genetics through Meta-Analysis” Red de investigadores expertos en genómica de imagen, neurología y psiquiatría, con el fin principal de comprender el cerebro. Finalidad: ●crear red de personas con intereses comunes e impulsar este campo. ●asegurar resultados y replicarlos a la comunidad. ●compartir información. ●formación de usuarios: talleres y conferencias.

Método de trabajo Siguiendo el protocolo ENIGMA: 1.Chequeo para detectar posibles errores en traslación y rotación y corregirlos. Usamos el software libre 3DSlicer para corregir error de orientación de la cabeza de los pacientes. 2. Extracción gruesa del cráneo: BET, estableciendo centro de gravedad (‘- c’) y valor para el umbral (‘- f’). Confección de archivo.txt que contenga número de identificación del paciente y los valores del pto. de gravedad y los umbrales (grueso, fino) 3.Corrección del campo de intensidades en la imagen: FAST, generando salida corregida (‘- b’) y evitando que se cree una estimación del volumen parcial de la imagen (‘-- nopve’). Aplicamos la corrección sobre la imagen original. 4. Extracción más precisa del tejido no cerebral: Repetir proceso de paso 2.

5. Obtención de la matriz de transformación que pasa del espacio nativo al de referencia y la transformación de la imagen: FLIRT (para obtener la matriz), con opciones: -in: volumen de entrada. -ref: volumen de referencia. -omat: se guarda la matriz 4x4 que realiza el registro afín de la entrada al volumen de referencia. FLIRT (para transformar la imagen), con opciones: -in, -ref. -o: imagen resultante. -init: indica que vamos a utilizar una matriz de transformación. -applyxfm: aplicar transformación. 6.Obtención de la matriz inversa y paso del espacio de referencia al espacio nativo: FLIRT (para obtener la inversa de la matriz), con opciones: FLIRT (para transformar la imagen), con opciones: -in, -ref, -o, -init, -applyxfm.

7.Cálculo del ICV por dos métodos: Suma de todos los píxeles >0 y multiplicar por el spacing (dimensión de un voxel). Según propone ENIGMA: obtención del determinante de la matriz de transformación y multiplicación por el ICV del paciente de referencia MNI 152 ( mm3) 8.Cálculo de los DICE: DICE entre la imagen de referencia MNI 152 y la imagen del paciente pasada al espacio de referencia. DICE entre la propia imagen en el espacio nativo y la imagen en el espacio de referencia, aplicando transformación inversa y volviendo a pasar al espacio nativo. 9. Feedback

1.3.1 Diagrama de flujo

3. Experimentación, Parte I: Preparación del volumen de imágenes.

3.1 Chequeo visual y corrección de errores Principal error: Demasiada inclinación de la cabeza (33 pacientes). Solución: 3DSlicer (Boccardi et al. 2010). Métodos de normalización de la orientación de la cabeza: Línea AC-PC Rotación libre.

4. Experimentación, Parte II: Extracción del tejido no cerebral, BET, y corrección del campo de intensidad.

4.1 BET “Brain Extraction Tool” Algoritmo de extracción del cráneo implementado en la biblioteca software FSL. -Funcionamiento: Modelo de superficies deformables que empieza encontrando el centro de gravedad y tesela la superficie del cerebro por medio de triángulos conectados (Clark et al., 2006). -Comando: bet [options] Usaremos las opciones ‘-c’ para modificar el centro de gravedad del cerebro, y ‘-f’, umbral que determina el fin de la segmentación.

4.2 FAST “FMRIB's Automated Segmentation Tool” Paquete implementado en FSL para corregir la polarización del campo. -Funcionamiento: El algoritmo consiste en la combinación del modelo de Campos Aleatorios Ocultos de Markov y el algoritmo EM para resolver los problemas de falta de homogeneidad. -Comando fast [options] Usaremos las opciones ‘-b’, y ‘—nopve’ para que no se genere una estimación del volumen parcial

5. Experimentación, Parte III: FLIRT, transformación desde el espacio nativo al de referencia y viceversa

5.1 FLIRT “FMRIB's Linear Image Registration Tool” Herramienta totalmente automática y robusta de FSL para transformaciones lineales (afines) en el registro de imágenes. Usaremos esta herramienta para obtener las matrices de transformación de las imágenes y para la propia tansformación - Comando flirt [options] Usaremos las opciones ‘-in’, ‘-ref’ y ‘-omat’ para la obtención de la matriz de transformación (fichero *.mat). Usaremos las opciones ‘-in’, ‘-ref’, ‘-out’, ‘-init’ y ‘-applyxfm’ para realizar transformación. En caso de realizar la transformación inversa, lo único que varía es la manera de obtener la matriz: -Comando: convert_xfm [options] Usaremos las opciones ‘-in’, ‘-ref’, ‘-out’, ‘-inverse’ y ‘-omat’ (fichero *.mat).

5.2 Sujeto referencia: MNI152 Deriva de la media de152 imágenes estructurales tras un registro no lineal de alta dimensión en el sistema MNI152 coordinar común.

6. Cálculo de ICV, DICE y volumetría de los hipocampos.

6.1 DICE Concepto estadístico que se utiliza para determinar la correlación entre dos muestras. Intereses: -Correlación entre el sujeto de referencia y la imagen original pasada al espacio de referencia. - Correlación entre la imagen tras segunda extracción y la imagen pasada al espacio de referencia, de vuelta al espacio original/nativo.

6.2 Cálculo de ICV Se ha realizado siguiendo dos métodos: 1.ICV = (nº pixel >0)*dV 2.ICV según ENIGMA, inversa de la transformación afín de la imagen al espacio de referencia, por el ICV de MNI152 ( mm3).

6.3 Cálculo volumetría de hipocampos Se procede de igual manera que el primer método para el cálculo de ICV, pero en este caso: pixel hipocampo izquierdo = 1; pixel hipocampo derecho = 2; De manera que: Vol_hipo_izq = (nº pixel = 1)*dV Vol_hipo_dcho = (nº pixel = 2)*dV

Resultados DICE referencia a MNI152 MétodoPV_normPV_rotADNIHHP Valor Mínimo 0, , , , Valor Medio 0, , , , Valor Máximo 0, , , ,955126

Resultados DICE transf. inversa MétodoPV_normPV_rotADNIHHP Valor Mínimo 0, , , , Valor Medio 0, , , , Valor Máximo 0, , , ,982344

Resultados DICE etiquetas hipocampos Método ADNI (PT) ADNI (DS) HHP (PT) HHP (DS) Hipo. LRLRLRLR Mín. 0,808280,822140, , ,721680,703430,752610, Media 0,861750,874010, ,86420,850740,853020,84920, Máx. 0, ,911960, , ,903260,899450,901680,90566

for subj_id in `cat list_subjects.txt` ; do bet ${SUBJECTS_DIR}/${subj_id} ${SUBJECTS_DIR}/${subj_id}_braintmp -f 0.2 fast -b --nopve ${SUBJECTS_DIR}/${subj_id}_braintmp fslmaths ${SUBJECTS_DIR}/${subj_id} -div ${SUBJECTS_DIR}/${subj_id}_braintmp_bias ${SUBJECTS_DIR}/${subj_id}_biascorrected bet ${SUBJECTS_DIR}/${subj_id}_biascorrected ${SUBJECTS_DIR}/${subj_id}_brain -f 0.3 done for subj_id in `cat list_subjects.txt` ; do flirt -in ${SUBJECTS_DIR}/${subj_id}_brain -ref ${T_brain} -omat ${SUBJECTS_DIR}/${subj_id}_brain_to_T_brain.mat fast ${SUBJECTS_DIR}/${subj_id}_brain done echo "subj_id,eTIV_FLIRT,FASTvol_noCSF" > global_size_FSL.csv for subj_id in `cat list_subjects.txt` ; do eTIV=`./mat2det ${SUBJECTS_DIR}/${subj_id}_to_T_brain.mat | awk '{ print $2 }'` volGM=`fslstats ${SUBJECTS_DIR}/${subj_id}_brain_pve_1 -V -M | awk '{ vol = $2 * $3 ; print vol }'` volWM=`fslstats ${SUBJECTS_DIR}/${subj_id}_brain_pve_2 -V -M | awk '{ vol = $2 * $3 ; print vol }'` voltissue=`expr ${volGM} + ${volWM}` echo "${subj_id},${eTIV},${voltissue}" >> global_size_FSL.csv done Código Protocolo ENIGMA (página oficial: protocols/protocol-for-brain-and-intracranial-volumes/)

2.5 Resultados -Debido a defectos en la posición de la imagen de ciertos pacientes, quedaron excluidos en un principio del análisis. -Con ayuda de una matriz de confusión se discriminan los 4 grupos de pacientes mencionados anteriormente. Este es el resultado obtenido tras repetir 100 veces la clasificación: Mientras, con FreeSurfer se obtuvieron los que se muestran a continuación:

2.5 Resultados: Ejemplo paciente id_021 Imagen inicial

2.5 Resultados: Ejemplo paciente id_021 Primer skull stripping

2.5 Resultados: Ejemplo paciente id_021 FAST: corrección de bias

2.5 Resultados: Ejemplo paciente id_021 FAST: cerebro segmentado corregido

2.5 Resultados: Ejemplo paciente id_021 Corrección de bias sobre la imagen inicial

2.5 Resultados: Ejemplo paciente id_021 Segmentación con umbral 0.3

2.5 Resultados: Ejemplo paciente id_021 Segmentación con umbral 0.35

2.5 Resultados: Ejemplo paciente id_021 Segmentación con umbral 0.4

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