FUNCION SUPRARRENAL Prof. Francisco Abanto Zamora

Anatomía de la glándulas suprrarrenales

Histología de la glándula suprarrenal

Glándula suprarrenal. Características histológicas Zona Estructura Tamaño celular Contenido lipídico Rpta a ACTH ACTH  ACTH Glomerulosa No definida Pequeño Pobre Ninguna Fascicular Columnar Grande Rico Aguda Atrofia Hipertrofia Hiperplasia  contenido lipídico Reticular Estrecha Compacto Gránulos de lipofucsina Crónica Extensión superficial

Corteza suprarrenal Zona glomerular: 15% Zona fasacicular:75% Zona reticular: 10%

- - - EJE HIPOTALAMO-HIPOFISO-SUPRARRENAL NPV : estrés,ADH, Angiotensina II :oxitocina CRH - - Corticotropo :estrés, ADH ACTH CORTISOL Corteza

Control neuroendocrino del eje hipotálamo hipófiso suprerrenal Ritmo circadiano Respuesta al stress Retrocontrol negativo

Ritmo circadiano Sobreimpuesto a la secreción episódica Cortisol aumenta a las 3-5 horas del sueño Ritmo circadiano de andrógenos suprarrenales (excepto DHEAS) Variabilidad individual:patrón de sueño, exposición luz-oscuridad, ingesta alimentaria Alteración del ritmo: stress físico, psicológico(depresión, manía), enf SNC, S. Cushing, OH, enf hepática, enf renal, ciproheptadina

CRH 41 aa Vida media larga:26 min Potencian su secreción:ADH y angiotensina II Inhiben su secreción: oxitocina y ACTH Neuronas CRH:núcleo paraventricular con extensión a la eminencia media También es producida por la placenta Sus niveles aumentan al final del embarazo y en el parto

Regulación neuroendocrina de ACTH Estiímulo pulsátil de CRH: secreción pulsátil de ACTH (independiente de cortisol) Factores que estimulan CRH:estress físico, emocional y químico (hipoglicemia), frío, cirugía, dolor, trauma, hipoxia, depresión, pirógenos y vasopresina Aumento de ACTH en el estress:mediado por vasopresina y CRH Niveles fisiológicos de cortisol no inhiben respuesta de ACTH al stress Glucocorticoides exógenos inhiben respuesta al stress

Regulación neuroendocrina de ACTH Feed back de cortisol:hipotálamo y pituitaria Feed back rápido:sensible a la tasa de cambio de cortisol (no nuclear) Feed back lento:nuclear:disminución de síntesis de ACTH Feed back corto: ACTH inhibe secreción de CRH

ACTH Sintetizada y secretada por corticotropo 39 aa Porción aminoterminal (1-18):responsable de acción biológica Patrón secretorio de -LPH, -endorfinas y porción aminoterminal(1-131) es similar a ACTH (aumentan en stress) Vida media corta: 7-12 min Secreción episódica

Pro-opiomelanocortina NH2 (1-131 ACTH (1-39) B LPH (1-91) endor CLIP LPH MSH 18-39 61-91 1-58 1-13 ME MSH 61-65 41-58

Regulación de las zonas de la corteza suprarrenal Zona glomerular : sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona Zona fascicular y reticular : ACTH

Esteroidogénesis suprarrenal Familia de citocromo P450 oxigenasas: scc, c17, c21, c11, 17,20 lyasa, P450aldo P450aldo: 11hidroxilasa, 18 hidroxilasa, 18 oxidasa 3 HSD/ISOM Sulfokinasa Zona glomerulosa: carece de P450c17 Zonas fascicular y reticular: carecen de P450aldo

Biosíntesis esteroidea de la zona fascicular y reticular Colesterol P450scc p450c17 p450c17 SK Pregnenolona 17 OH pregnenolona DHEA DHEAS 3hsd/isom p450c17 Progesterona 17OH progesterona Androstenediona p450c17 P450c21 Deoxicorticoxterona 11 deoxicortisol P450c11 P450c11 Corticosterona Cortisol P450c21

Biosíntesis esteroidea en la zona glomerulosa Colesterol Pregnenolona 11 deoxicorticosterona Corticosterona 18 hidroxicorticosterona Aldosterona 11hidroxilasa (P450 aldo) 18 hidroxilasa (P450 aldo) (P450 aldo) 18 oxidasa

Control de la síntesis y secreción de aldosterona Angiotensina II  K ACTH

Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona  Na, PA, estímulo simpático Aparato yuxtaglomerular Renina Propranolol iECA Angiotensinógeno Angiotensina I ACE (Pulmón. Circulación) Angioensina II Saralasina Aldosterona  PA Zona glomerular

Mecanismo de acción de ACTH Gota lipídica LDL Esteres Colesterol AMPc PKA R ACTH Gs AC Mitocondria ATP Cortisol Preg 11 deoxy 17OHP SER

Respuesta al stress Secreción rápida luego de hipoglicemia Abolido por dosis altas de glucocorticoides Mediación de IL-1 (estimula secreción de ACTH)

Inhibición por feedback A nivel hipotalámico y pituitario Inhibición rapida de CRH y ACTH (10 min): depende de la tasa de incremento de cortisol(mecanismo no nuclear) Inhibición lenta de CRH y ACTH:depende de dosis y tiempo de administración de glucocorticoides (atrofia de z. Facicular y reticular) (Mecanismo nuclear)

Circulación de cortisol y andrógenos suprarrenales 10% de cortisol:libre,75%: unido a CBG y 15%:unido a albúmina CBG (50,000): producción hepática CBG: P4 ocupa 25% de CBG en embarazo Glucocorticoides sintéticos no se unen a CBG (excepto prednisolona) Aumento de CBG: estrógenos Albúmina:< afinidad que CBG. Unen A4, DHEA y Glucoorticoides sintéticos

Metabolismo de cortisol y andrógenos suprarrenales Conversión hepática Conjugación hepática (a. Glucorónico en posición 3 y 21) Depuración y metabolismo Conversión renal (conversión a cortisona por 11HSD evita unión con receptores de mineralocorticoides)

Conversión hepática Inactivación de cortisol por reductasas Dihidrocortisol tetrahidrocortisol (3HSD) Cortisol cortisona (11HSD) Cortisona tetrahidrocortisona Conversión a cortol, cortolona y 6 betaOHcortisol

Depuración y metabolismo de cortisol Metabolismo disminuido: niños, adultos mayores Depuración reducida: ayuno, gestación (aumento de CBG) Metabolismo de cortisol a 6 beta hidroxicortisol aumentado: neonato, embarazo, estrógenos, drogas (barbitúricos, mitotane, fenitoina, rifampicina)

Efectos de los glucocorticoides en el metabolismo intermediario Gluconeogénesis, depósito de glucógeno hepático en el ayuno Aumento de la producción hepática de glucosa Disminuye captación y metabolismo de glucosa muscular, disminuye síntesis proteica muscular y aumenta liberación de aa Aumenta lipólisis en tejido adiposo

Efectos metabólicos de los glucocorticoides Inhibición de fibroblastos, colágeno y tej. Conectivo Inhibición de formación ósea Estimulación de resorción ósea (aumenta excreción de hidroxiprolina) Potencia acción de PTH y Vitamina D3 en el hueso Reduce absorción intestinal de calcio Aumenta excreción urinaria de calcio

Efectos biológicos de los glucocorticoides Acelera desarrollo de órganos fetales Inhibe crecimiento de niños (en exceso por inhibición de GH) Aumenta liberación de PMN Disminuye linfocitos, monocitos y eosinófilos de circulación Disminuye migración de células inflamatorias a la lesión

Efectos biológicos de los glucocortioides Inhibición de PL A2 (síntesis de PG) Inhibe secreción de IL-1 Aumenta gasto cardiaco Aumenta tono vascular (potencia efecto de catecolaminas) Regula la expresión de los receptores adrenérgicoas Regula la síntesis de renina

Efectos biológicos de los glucocorticoides Retención de sodio, excreción de potasio, aumento de la PA (receptores mineralocorticoides) Aumento de la FG (r. Glucocorticoides) Efecto farmacológico en SNC: euforia, depresión, psicosis, disminución de memoria, aumento de apetito, insomnio, disminución de libido

Efectos biológicos de los glucocorticoides Inhibición farmacológica de TRH, TSH y T4 Inhibición farmacológica de LH y rpta de LH a GnRH Incrementa tono intraocular (dosis farmacológica)

Efectos biológicos de los andrógenos adrenales Precursoes de testosterona y DHT En varones conversión de A4 a Testosterona (5% de producción de T) En mujeres: en fase folicular: A4-testosterona (60% de producción de T y 50% de producción de DHT) En mujeres : a mitad del ciclo:40% de producción de T

Mecanismo de acción de las hormonas esteroideas Ingreso de la hormona al citosol Migración del receptor nuclear hacia el citosol Activación de los receptores en el citosol Ligazón nuclear del complejo hormona-receptor Interacción con el aceptor nuclear (DNA binding rico en cisteína) Intervención de la proteina del golpe del calor (HSP, 90 kDa) Ligazón con el elemento de respuesta de los glucocorticoides Expresión genética específica Transcripción del RNAm Respuesta biológica

Evaluación funcional de la glándula suprarrenal (I) Cortisol sérico (8 AM) Cortisol urinario Pruebas de supresión con dexametasona Evaluación de la reserva pituitario-adrenal Prueba de estimluación con ACTH Prueba de metirapona Prueba de hipoglicemia insulínica Prueba de estimulación con CRH

Evaluación funcional de la glándula suprarrenal (II) DHEA, DHEAS y Androstenediona séricos Testosterona libre Prueba de supresión con dexametasona

Gracias