Medicamento cardiovascular seleccionado: Ivabradina Posicionamiento de los medicamentos en guías y protocolos clínicos 8 Abril de 2008

Es un fármaco con acción específica y no hay otros disponibles Justificación de la solicitud Ivabradina es el primer inhibidor de la corriente If del nódulo seno auricular y, por tanto, ocasiona bradicardia sinusal Está indicada en pacientes con angina de pecho que no pueden tomar beta-bloqueantes ni antagonistas del calcio Es un fármaco con acción específica y no hay otros disponibles

Comparación frente a estándar

La angina de pecho es el dolor producido en el pecho cuando no llega suficiente aporte sanguineo al corazón, Existen dos tipos de angina de pecho: Angina estable: Es la que se produce después de un esfuerzo físico, más o menos fuerte, después de una comida copiosa, por estrés, etc. Tiene 1 duración aproximada de entre 1 y 15 minutos y responde bien al descanso ya los medicamentos. Angina Inestable: Es aquella que se produce en reposo o sin tanto esfuerzo, presenta 1 duración mayor y no responde tan bien a los medicamentos. Representa un riesgo mayor de ataque cardiaco.

) Angina Estable: Consiste en dolor habitualmente crónico, producido por obstrucciones fijas de las arterias coronarias que impiden el flujo adecuado durante el ejercicio, en el cual se hace evidente. Característicamente disminuye con el reposo y responde al tratamiento médico. b) Angina Inestable: Ocurre cuando el flujo sanguíneo al corazón disminuye en forma súbita por estrechez brusca de las arterias coronarias, porque la placa de ateroma (grasa) crece para obstruir, o lo más frecuente se rompe y provoca hemorragia y coágulo que finalmente obstruye el vaso. Característicamente, puede presentarse sin factores precipitantes como el ejercicio o el estrés, es decir, puede ocurrir durante el reposo lo que la distingue de la angina estable. La angina inestable habitualmente se presenta en pacientes con factores de riesgo coronario como son: Edad avanzada. Hombres. Dsilipidemia (elevación de colesterol). Tabaquismo. Hipertensión arterial. Diabetes mellitus.

Indicaciones clínicas aprobadas AEMyPS Y EMEA: Tratamiento sintomático de la angina de pecho estable crónica en pacientes con ritmo sinusal normal, que presentan una contraindicación o intolerancia a los beta-bloqueantes Fecha aprobación: 25/10/05

Indicaciones clínicas aprobadas FDA: NO aprobado

Criterios primarios: Eficacia y efectividad

Evaluación de la eficacia Informe EPAR de la EMEA (2005): 3 ensayos pivotales fase III 2 ensayos de fase II No se dispone del informe CEDER de la FDA, Para la evaluación de la eficacia se han tenido en cuenta los ensayos clínicos publicados y no publicados

Evaluación de la eficacia a corto plazo En el estudio de ivabradina versus atenolol, una de las limitaciones es la falta de un grupo control con placebo para comparar el efecto de atenolol. El estándar de referencia clínicamente plausible de 35 segundos durante el ETT fue estimado por un comité independiente experto de acuerdo con normas aprobadas por la agencia reguladora, pero la agencia evaluadora de la EMEA considera este límite demasiado permisivo. Con las dosis empleadas, ivabradina tendió a proporcionar una mejora nominalmente mayor de la tolerancia al ejercicio que atenolol, y por tanto, los límites de equivalencia no pudieron ser evaluados. No se hicieron esfuerzos por aumentar hasta las dosis máximas tolerables, por lo que no se pueden hacer inferencias sobre la superioridad de un fármaco sobre el otro. Los datos del estudio sólo prueban que, a dosis clínicamente plausibles, ivabradina no es inferior a atenolol. Aunque no aparecieron problemas de seguridad durante el ensayo, la duración limitada de observación sugiere la necesidad de un seguimiento a más largo plazo antes de llegar a conclusiones firmes sobre la seguridad en el empleo crónico de ivabradina. La evaluación clínica de ivabradina incluye ensayos clínicos randomizados doble ciegos frente a otros dos fármacos antianginosos (atenolol y amlodipino) de tres a cuatro meses de duración. En estos ensayos, no se pudo demostrar que ivabradina fuera más efectivo que atenolol o amlodipino, o incluso más efectivo que placebo en pacientes ya tratados con amlodipino (eficacia basada en criterios subrogados de ejercicio). En dos ensayos clínicos randomizados doble ciegos controlados que comparaban ivabradina con atenolol o amlodipino con un total de 704 pacientes, ivabradina no fue más efectiva que los comparadores en la prevención de ataques de angina. Efficacy of ivabradine, a new selective If inhibitor, compared with con atenolol in patients with chronic stable angina. Referencia: Eur Heart J. 2005 Dec;26 (23) :2529-36. (CL3-017) (4)

Evaluación de la eficacia a corto plazo Variable evaluada en el estudio Amlodipino 10 mg (n=398) Ivabradina 7,5 mg/12h (n=381) Diferencia vs amlodipino, E (DE)a (IC 95%) p Ivabradina 10 mg/12h (n=376) Diferencia vs amlodipino, E (DE) a Resultado principal TED a los 3 meses de tto con respecto a la línea base, analizada en el valle de la actividad (seg) 31,2  92,0 27,6  91,7 -1,8 (6,6) [-11,6, 11,1] <0.001 21,7  94,5 -6,6 (6,6) [-19,5, 6,3] <0,001 Resultados secundarios interés TLA (seg) TAO (seg) TST (seg) 32,7  92,1 66,6  99,1 39,7  103 29,9  93,3 64,7  104,9 44,9  98,6 -1,20 (6,59) [-14,1, 11,74] -0,6 (7,4) [-15,2, 14,0] 6,5 (7,2) [-7,6, 20,6] 22,9  94,7 59,7  110,8 34,7  104,5 -6,96 (6,63) [-19,97, 6,04] -4,6 (7,5) [-19,3, 10,1] -1,8 (7,2) [-16,0, 12,3] LÍMITE DE NO-INFERIORIDAD –30 seg aE (DE): desviación estándar estimada; bp-value < 0,001 = no-inferioridad. En el estudio de ivabradina versus amlodipino, aunque la no-inferioridad con amlodipino fue estadísticamente demostrada para el delta predefinido de –30 segundos, la robustez de estos resultados es cuestionable, considerando el tamaño del efecto (28 segundos con ivabradina y 31 segundos con amlodipino en el TED), y el límite inferior del intervalo de confianza obtenido (IC 95% de –14,6, +11,6). El delta predeterminado –30 segundos se considera demasiado permisivo y los límites inferiores del IC, por lo tanto, no son suficientemente concluyentes de no-inferioridad. Sin embargo, una análisis post-hoc posterior confirmó la no-inferioridad de ivabradina 7,5 mg dos veces al día frente a amlodipino, utilizando un margen de 15 segundos. Además, no se han realizado estudios de no-inferioridad con otros calcio-antagonistas, como verapamilo y diltiazem. Los estudios realizados hasta la fecha no fueron diseñados para evaluar con precisión el efecto de ivabradina en la frecuencia de ataque de angina o el efecto en morbilidad y mortalidad cardiovascular. Todavía existen muy pocos datos de eficacia disponibles para la dosis de 5 mg dos veces al día, debido a que en los estudios realizados evalúan principalmente las dosis de 7,5 mg y de 10 mg. Sólo un pequeño estudio sin grupo control ha mostrado una mejora significativa en el número de ataques de angina con respecto a la línea base con ivabradina 5 y 7,5 mg. Se trata de un estudio pequeño, abierto y sus resultados no son suficientemente robustos para proporcionar evidencia adecuada de eficacia. No se han realizado estudios comparativos con otros antagonistas del calcio como verapamilo o diltiazem, que podrían proporcionar una evaluación más útil de la eficacia de ivabradina y de su lugar en la terapéutica. En ninguno de los estudios realizados se ha evaluado la seguridad de ivabradina asociada a otros tratamientos. El efecto de ivabradina sobre la morbilidad y la mortalidad en la enfermedad cardiovascular no ha sido determinado, ya que los ensayos clínicos realizados no eran lo suficientemente largos para esta evaluación y esto no es una exigencia de la EMEA para la comercialización. En este momento existe un ensayo clínico en curso, con resultados previstos para 2009, que tiene como objetivo primario demostrar la superioridad de ivabradina sobre placebo en la reducción de mortalidad cardiovascular y ingresos al hospital por infarto agudo de miocardio y/o por empeoramiento o aparición de fallo cardiaco. Antianginal efficacy anf safety of ivabradine compared with amlodipino in patients with stable effort angina pectoris. Referencia: Drugs 2007: 67 (3):393-405. (CL3-023) (5)

Evaluación de la eficacia a largo plazo (1 año de seguimiento)

Paso 1 Identificar fuentes de información base para elaborar el esquema terapéutico inicial

Guías de práctica clínica: Sociedad Europea de Cardiología (ESC): http: //www.sac.org.ar/ Ivabradina nuevo agente alternativo en pacientes que no toleran los beta-bloqueantes (indicación de la EMEA) No aparece en ninguna de las recomendaciones para mejorar los síntomas o reducir la isquemia en pacientes con angina estable, ni siquiera en tercera línea. The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary. Eur Heart J. 2006;27:2341-81.

Guías de práctica clínica: SIGN http://www.sign.ac.uk/ (Scottish Intercollegiate Guideline Network, Febrero de 2007) manejo de la angina estable; recomendación: 1. Beta-bloqueantes 2. Calcio-antagonistas, nitratos de larga acción o nicorandilo (intolerantes a bb). Ivabradina no se incluye en ninguna recomendación 3. Comentario: ivabradina eficacia equivalente a atenolol en pacientes con la angina estable, pero añaden que “mientras la ventaja sintomática ha sido demostrada claramente, la protección a largo plazo contra acontecimientos cardiovasculares aún tiene que ser determinada"

Más de lo mismo,… Recomendaciones Año 2008 EVALUACIÓN DEL UNITED KINGDOM MEDICINES INFORMATION): Tras la valoración de la eficacia y seguridad de las evidencias disponibles, el NHS UKMi llega a la conclusión de que existen otras alternativas más convenientes, como recomiendan las guías de la ESC, incluyendo los calcio-antagonistas (verapamilo y diltiazem), nitratos de larga acción y activadores de los canales de potasio. Sin datos adecuados comparativos con agentes como diltiazem, es difícil de evaluar que ventajas tiene ivabradina sobre los tratamientos existentes. También tienen en cuenta que el Scottish Medicines Consortium ha rechazado ivabradina para el tratamiento sintomático de la angina. El Comité considera que ivabradina ocupa un lugar bajo en la terapia antianginosa porque las pruebas sobre su eficacia y seguridad son relativamente débiles, y hay agentes alternativos disponibles. EVALUACIÓN DEL SCOTTISH MEDICINES CONSORTIUM: En septiembre de 2006, después de una evaluación completa, el Scottish Medicines Consortium (SMC) decidió no recomendar el uso de ivabradina dentro del sistema sanitario escocés para el tratamiento sintomático de angina crónica estable en pacientes con el ritmo de sinusal normal que tienen una contraindicación o la intolerancia para la beta-bloqueantes. Recomiendan los antagonistas del calcio, nitratos y activadores de canales de potasio como alternativa cuando los beta-bloqueantes están contraindicados o se toleran mal. En una reevaluación realizada en Febrero de 2007, el SMC acepta ivabradina para el uso restringido en el sistema sanitario para el tratamiento sintomático de pacientes con angina estable con ritmo sinusal normal para los cuales el control de la frecuencia cardíaca (FC) es deseable y no pueden tomar beta-bloqueantes (por contraindicación o intolerancia) ni antagonistas del calcio que afecten a la FC (verapamilo, diltiazem).

Sólo presenta los artículos comentados Fuentes secundarias Sólo presenta los artículos comentados

Fuentes secundarias Ivabradine — Ivabradine inhibits a specific sinus node pacemaker current, thereby lowering the heart rate. In a double-blind, placebo-controlled trial, ivabradine therapy was associated with an increase in the exercise time to 1 mm ST segment depression and limiting angina [26]. Randomized withdrawal in these patients led to deterioration in all exercise parameters, but there was no evidence of rebound as can be seen with beta blockers. (See "Withdrawal syndromes with antihypertensive therapy"). In a subsequent double-blind trial comparing ivabradine to atenolol in 939 patients with stable angina, the clinical improvements were similar with the two drugs, including a reduction in the number of anginal episodes by about two-thirds and increases in total exercise duration [27].

equivalente terapéutico En base a las evidencias de eficacia y seguridad hay que preguntarse: ¿Hay más de un posible fármaco de elección? Sólo hay uno: Seleccionar cuando la diferencia de beneficio-riesgo sea relevante, y esté bien documentada. Más de un posible fármaco de elección: Criterios primarios de relación beneficio-riesgo a priori similares En caso de que el CEI e impacto económico sea muy alto aunque el medicamento tenga mejor balance beneficio-riesgo, resulta adecuado asegurar su máxima eficiencia, utilizándolo en el subgrupo de pacientes que sabemos se van a beneficiar de los efectos positivos del fármaco y que no obtienen el mismo efecto con otras alternativas terapéuticas superior al de referencia equivalente terapéutico Los criterios de registro de las agencias reguladoras del medicamento, permiten la comercialización de nuevos medicamentos que no suponen innovaciones reales ni un avance terapéutico objetivable. Por ello, tan importante es determinar la ventaja comparativa aportada, como la ausencia de dicho valor añadido. El definir dos medicamentos como equivalentes terapéuticos en eficacia y seguridad, facilita posicionar los fármacos, ayudando a seleccionar el más adecuado desde el punto de vista de la eficiencia. . [i]Pinteño M, Martínez-López I, Delgado O. Equivalentes terapéuticos: Concepto y niveles de evidencia.  El Comprimido.com nº 6. Abril 2006 http://www.elcomprimido.com/elcomprimido_CITALOPRAM_3.htm [ii]Delgado Sánchez O, Puigventós Latorre F, Pinteño Blanco M, Ventayol Bosch P equivalencia terapéutica: concepto y niveles de evidencia En prensa Med Clin (Barc) 2007.

Criterio primario: Seguridad

Seguridad: Informe EPAR EMEA NOS = Sin otra especificación (Not otherwise specified) NOS = Sin otra especificación (Not otherwise specified) En los estudios realizados hasta la comercialización, los efectos adversos más frecuentes observados con las dosis de 5 mg y 7,5 mg fueron fenómenos luminosos (fosfenos), y los cardiacos, sobre todo bradicardia (0,5% de pacientes experimenta bradicardia por debajo de 40 lpm), extrasístoles ventriculares, cefalea, vértigo, visión borrosa, bloqueo AV grado I y palpitaciones. Informe europeo público de evaluación (EPAR): Scientific discussion for Procoralan. http://www.emea.eu.int

Criterios secundarios: Adecuación y coste

De hecho se debe tomar cada 12 horas Adecuación De hecho se debe tomar cada 12 horas

Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a los tratamientos de referencia Ivabradina Comp. 5 mg Comp. 7,5 mg Amlodipino Comp 10 mg Verapamilo Comp retard 240 mg Precio unitario (PVL+IVA) 44,80€ / 56 comp 0,8€/comp 46,20€ / 56 comp 0,825€/comp 0.01€/comp 0,26€/comp Posología 5 mg/12h 7,5 mg /12h 10 mg / 24h 240 mg/día Coste día 1,60 € 1,65 € 0.01€ 0,26€ Coste tratamiento/año 584 €/año 602,25 €/año 3,65 €/año 94,9 €/año Coste incremental respecto a la terapia de referencia + 580,35 € vs amlodipino + 489,1 € vs verapamilo +598,60 € vs amlodipino +507,35 € vs verapamilo TRATAMIENTO REFERENCIA 1 REFERENCIA 2

Estimación del impacto económico sobre la prescripción de Atención Primaria

Jerarquización de los criterios primarios y secundarios en segundas líneas de tratamiento y subgrupos especiales Indicación del medicamento estudiado en segundas líneas de tratamiento y subgrupos especiales Pacientes con alteración metabólica(Ej IR, IH) Pacientes con patologia asociada ( Ej Diabetes, HTA,..) Otros casos especiales (Ej: embarazo,...) (Ej: Alergia , ...) Pacientes edad (Ej: ancianos, pediátria) criterios En estos subgrupos: ¿ Existe una medicación de segunda línea, que es de elección sobre la de 1º línea? SI No (Comparando con el medicamento de 2ª línea) (Comparando con no tratamiento) (Comparando con el medicamento de 2ª línea) (Comparando con no tratamiento)

Conclusiones En función de la indicación solicitada para el tratamiento sintomático de la angina de pecho estable crónica en pacientes con ritmo sinusal normal, que presentan una contraindicación o intolerancia a los beta-bloqueantes y calcio antagonistas y según resolución de la Comisión de Farmacia y Terapéutica: Se procede a su clasificación en categoría A3.- NO SE INCLUYE EN LA GFT por estar indicado en una patología que no se atiende desde la hospitalización o las unidades de día

Ivabradina ¿Por qué tanto interés clínico en este nuevo grupo terapéutico? ¿Es tan importante el control de la frecuencia cardíaca? Podría establecerse otras indicaciones fuera de guía Justificación de su uso.

Ivabradina Bloqueo de los receptores If conlleva: Reducción frecuencia cardiaca No depresión miocárdica Ni afectación de pre-postcarga ... A diferencia del resto de fármacos utilizados para el control de la frecuencia cardíaca

Frecuencia Cardíaca: ¿Factor pronóstico? Se asocia a todas las causas de mortalidad cardiovascular en estudios epidemiológicos Predictor independiente de mortalidad, incluso tras corregirse por datos demográficos y variables clínicas (incluida la TA). Tanto en la población general, como en pacientes con enfermedad cardiovascular previa Palatini P, Julius S. Elevated heart rate: a major risk factor for cardiovascular disease. Clin Exp Hypertens 2004;26:637– 44. 2. Palatini P, Benetos A, Julius S. Impact of increased heart rate on clinical outcomes in hypertension: implications for antihypertensive drug therapy. Drugs 2006;66:133– 44. 3. Kovar D, Cannon CP, Bentley JH, Charlesworth A, Rogers WJ. Does initial and delayed heart rate predict mortality in patients with acute coronary syndromes? Clin Cardiol 2004;27:80–6.

Frecuencia cardiaca y mortalidad la población sana Seguimiento 23 años 5713 p varones sin enf.cardiaca conocida o sospechada Jouven X et alt. Heart-rate profile during exercise as a predictor of sudden death. N Engl J Med 2005;352:1951– 8.

Frecuencia cardiaca y mortalidad con enfermedad coronaria conocida o sospechada 24913 H y M Seguimiento 14,7 años Independiente de: HTA DM Tabaquismo FE IMC Nºvasos coronarios Diaz A, et al. Long-term prognostic value of resting heart rate in patients with suspected or proven coronary artery disease. Eur Heart J 2005;26:967–74.

FC y Pronóstico: impacto del género Cuando ajustamos por edad la FC en la mujer en mayor (2-7 lpm más) 1,2 No diferencias e todas las causas de mortalidad y la mortalidad de origen cardiovascular 1 (1)Palatini P, et al. Predictive power of clinical and ambulatory heart rate for mortality in elderly subjects with systolic hypertension. Arch Intern Med 2002;162:2313–21. (2)Bonnemeier H, et al. Circadian profile of cardiac autonomic nervous modulation in healthy subjects: differing effects of aging and gender on heart rate variability. J Cardiovasc Electrophysiol 2003;14:791–9.

¿Si modificamos la FC modificamos el pronóstico? Cuestión clínicamente importante porque puede justificar la conveniencia de evaluar el efecto de la reducción en la mortalidad y morbilidad

Reducción de la FC: Posibles beneficios Reducción de la Mortalidad Reducción FC y mortalidad después de un IAM Betabloqueantes Kjekshus JK. .Am J Cardiol 1986;57:43F-9F. Gundersen T,et al. Am J Cardiol 1986;58:20–4. Norwegian Timolol Multcenter Study Boissel JP, et al. Am J Cardiol 1990;66:251– 60. APSI Study

Reducción de la FC: Posibles beneficios Reducción Angina e isquemia inducida por el esfuerzo Reducción FC e isquemia miocárdica Antaconistas Ca++ Task Force of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 1997;18:394–413. Gibbons RJ, et al. ACC/AHA 2002 Accessed May 3, 2006. van der Vring JA, et al. Br J Clin Pharmacol 1999;47:493– 8.

Reducción de la FC: Posibles beneficios Reducción Mortalidad en pacientes con insuf.cardíaca Metoprolol Carvedilol Bisoprolol Kjekshus J, et al. Eur Heart J Suppl 1999;1 Suppl H:H64–9. Lechat P, et al. Study (CIBIS). Circulation 1997;96: 2197–205. Lechat P, et al. CIBIS II trial. Circulation 2001;103:1428 –33. Metra M, et al. COMET trial. Eur Heart J 2005;26:2259–68. Gullestad L, et al. (MERIT-HF). J Am Coll Cardiol 2005;45:252–9.

Reducción de la FC: Posibles beneficios Reducción reingreso por insuf.cardíaca Coronary Artery Study (CASS) 18.894 p Díaz A et al. Valor pronóstico a largo plazo de la frecuencia cardíaca en reposo en pacienteCon sospecha o enfermedad arterial coronaria demostrada. European Heart Journal (2005) 26, 967-974

Reducción de la FC: Posibles beneficios Reducción rehospitalización por otra causa Coronary Artery Study (CASS) 18.894 p Díaz A et al. Valor pronóstico a largo plazo de la frecuencia cardíaca en reposo en pacienteCon sospecha o enfermedad arterial coronaria demostrada. European Heart Journal (2005) 26, 967-974

Otros beneficios La reducción de la FC por ablación del nodo sinusal reduce tanto la severidad como el grado de estenosis de las placas ateroscleróticas Beere PA, Glagov S, Zarins CK. Experimental atherosclerosis at the carotid bifurcation of the cynomolgus monkey. Localization, compensatory enlargement, and the sparing effect of lowered heart rate. Arterioscler Thromb 1992;12:1245–53.

Otros beneficios Se asocia a la progresión de la aterosclerosis coronaria ...y a la probabilidad de disrrupción de una placa preexistente. Huikuri HV, Jokinen V, Syvänne M, et al. Heart rate variability and progression of coronary atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999;19:1979–85. Heidland UE, Strauer BE. Left ventricular muscle mass and elevated heart rate are associated with coronary plaque disruption. Circulation 2001;104:1477– 82.

Otros beneficios La FC se asocia a la rigidez arterial en pacientes hipertensos, independientemente de la edad y la TA Sa Cunha R, Pannier B, Benetos A, et al. Association between high heart rate and high arterial rigidity in normotensive and hypertensive subjects. J Hypertens 1997;15:1423–30. Traub O, Berk BC. Laminar shear stress: mechanisms by which endothelial cells transduce an atheroprotective force. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998;18:677– 85.

Conclusión La reducción del consumo miocárdico tras el control de la FC La mejoría de la perfusión diastólica coronaria por el aumento del tiempo diastólico La no afectación directa a nivel de la contractibilidad ni a nivel de precarga ni postcarga. Podría justificar su uso en situaciones clínicas actualmente no aprobadas.