Equivalencia Terapéutica Palma de Mallorca 6 marzo 2007 Evaluación de la Equivalencia Terapéutica Olga Delgado

Equivalencia terapéutica Equivalencia NO ES igualdad Equivalencia NO ES Intercambio Terapéutico Equivalencia NO ES Bioequivalencia Equivalencia: La diferencia entre los tratamientos está dentro de un margen preestablecido que se considera clínicamente irrelevante.

de la superioridad a la equivalencia terapéutica Disponible Nada Tratamiento Buen tratamiento Objetivo Eficacia Mejor eficacia/seguridad Igual eficacia y mejor en otros aspectos Comparador Placebo Otros tratamientos Tratamiento estándar Ensayos Superioridad Equivalencia/ No-inferioridad ¿Cuándo se realizan estudios de equivalencia? Mayor seguridad Eficacia difícil superar: se busca demostrar mayor comodidad, menor duración, adherencia, coste Tratamientos alternativos o segundas líneas Éticamente no es aceptable utilizar placebo. Los tratamientos han de compararse con el tratamiento estándar

Miravitlles, Marc MD; Torres, Antoni MD, FCCP Copyright © 2004 by the American College of Chest Physicians Volume 125(3)             March 2004             pp 811-813 No More Equivalence Trials for Antibiotics in Exacerbations of COPD, Please [Editorials] Miravitlles, Marc MD; Torres, Antoni MD, FCCP Barcelona, Spain Dr. Miravitlles is Senior Researcher and Dr. Torres is Director, Institut Clínic de Pneumologia i Cirurgia Toràcica. Reproduction of this article is prohibited without written permission from the American College of Chest Physicians (e-mail: permissions@chestnet.org). Correspondence to: Antoni Torres, MD, FCCP, Servei de Pneumologia, Institut Clínic de Pneumologia i Cirurgia Toràcica (IDIBAPS), Hospital Clínic (escalera 12, planta 0), Villarroel 170, 08036 Barcelona, Spain; e-mail: atorres@clinic.ub.es

HIPÓTESIS ALTERNATIVA Ensayos de equivalencia Ensayos no inferioridad ¿Cómo se plantean los ensayos de equivalencia? Estadística clásica Test Hipótesis: No es posible demostrar la hipótesis, sino rechazar hipótesis nula. HIPÓTESIS NULA H(o) HIPÓTESIS ALTERNATIVA H(a) DIFERENCIA C=E Son iguales E<>C Son diferentes x x EQUIVALENCIA C<>E Son diferentes C~E Son equivalentes Ensayos de equivalencia Ensayos no inferioridad Dunnett CW, Gent M. Biometrics 1977; 33: 593-602. Blackwelder WC. Control Clin Trials 1982; 3: 345-53.

Comparación gráfica de tipos estudios -% 0% +% Tratamiento alternativo superior Tratamiento estándar superior Superior No-Superior Equivalencia No-Inferior Inferior -% 0% +%

Estudios para establecer la equivalencia Equivalencia, No-inferioridad JAMA, July 14, 2004 (292)No.2

Metodología para el diseño de ensayos de equivalencia Objetivo Delta IC 95% P Tamaño muestral Análisis Eficacia Aspectos éticos

Metodología para el diseño de ensayos de equivalencia Objetivo Delta IC 95% P Tamaño muestral Análisis Eficacia Aspectos éticos

El valor delta Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Ética Máxima diferencia entre los tratamientos que vamos a considerar clínicamente irrelevante Delta no es un valor: es un intervalo que queda definido entre dos límite: 1 y 2 Se establece al inicio del estudio Requiere debate, consenso clínico y aprobación de las agencias reguladoras La directrices de FDA y EMEA no especifican un valor predefinido

1 2 Superioridad Equivalencia Superioridad Experimental Superioridad Experimental Superioridad Control C-E > 0 E-C > 0 Equivalencia 1 2

Valores utilizados FDA 1992 Comité Asesor Cardio Renal: recomendó la mitad del efecto del tratamiento estándar como margen de no inferioridad para nuevos trombolíticos FDA Oct 2002: Guidance for Industry Antirretrovirales: 10-12% (RAR) del % pacientes con carga viral indetectable FDA: Antiinfecciosos, delta modulable según la tasa de respuesta

 15% IIA TIG 50mg/12h IMI 500mg/6h TIG-IMI 301 Evaluable 80,6 (75,1; 85,3) 82,4 (77,1; 86,8) -1,8 (-9,0; 5,4) 301 ITTm 75,5 (68,2; 78,3) 78,2 (73,2; 82,7) -4,7 (-11,8; 2,2) 306 Evaluable 93,6 (89,9; 96,2) 93,4 (89,7; 96,1) 0,2 (-4,4; 4,8) 306 ITTm 86,6 (82,4; 90,2) 84,6 (80,2; 88,4) 2,0 (-3,7; 7,7)

 15% PPBc TIG 50mg/12h VANCO 1g +AZTREONAM 2g/12H TIG-VANCO+AZT 300 Evaluable 82,9 (77,0; 87,9) 82,3 (76,3; 87,4) 0,6 (-7,4; 8,6) 300 ITTm 75,5 (69,9; 80,4) 76,9 (71,3; 81,9) -1,5 (-9,0; 6,1) 305 Evaluable 89,7 (84,9; 93,3) 94,4 (90,4; 97,1) -4,7 (-10,2; 0,8) 305 ITTm 84,3 (79,3; 88,5) 86,9 (82,1; 90,7) -2,6 (-9,0; 3,8)

 10% PPBc DAPT 4mg/Kg/24h DAPT-Comparador 9801 547 pac Evaluable 75% VANCO OXACILLIN CLOXACILLIN NAFCILLIN FLUCLOXCILLIN (+AZT; +METRO) DAPT-Comparador 9801 547 pac Evaluable 75% -8,2; 8,0 9801 ITTm 67% -9,0; 9,0 9901 571 pac Evaluable 88,6% 89,7% -4,3; 6,5 9901 ITTm 84,5% 83,9% -7,2; 6,0

de una regla matemática, se basa en el razonamiento clínico 5 10 15 20 P C E 5 10 15 20 P C Delta no deriva de una regla matemática, se basa en el razonamiento clínico y características estudio Fracción pequeña del efecto terapéutico del control (20%) Menor a las diferencias observadas en ensayos de diferencias Menor que el efecto mínimo esperado del grupo activo :::

¿la post-equivalencia?

salir del ensayo clínico El IC es la llave que nos permite salir del ensayo clínico IC 95% Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Ética El valor medio de una medida no es el real IC 95% Equivalencia: todos los valores que engloba el IC95% de la diferencia deben estar POR ENTERO, dentro de los límites de delta

Valor IC95% Experimental mejor EQUIVALENTES Control mejor O% IC 95% 4% -12 12 O% IC 95% 4% -30 -20 -10 10 20 30

Estudios de equivalencia no se valora p sino IC95% Significación de p en la equivalencia Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Ética Ensayos diferencia: rechaza Ho probabilidad error 5% p<0,05 es definitivo Ensayos equivalencia: p no tiene valor, pues si es >0,05 no muestra equivalencia La interpretación se hace por el IC95% Puede haber valores estadísticamente significativos y equivalentes

x p<0.05 p IC 1 2 Superioridad Equivalencia Superioridad Experimental Superioridad Control C-E > 0 E-C > 0 x p IC Equivalencia 1 2

JAMA, July 14, 2004 (292)No.2

Significación estadística Significación de p en la equivalencia Equivalencia Significación estadística Interpretación A Si No equivalentes B ¿No concluyente? C No Equivalentes D ¿Equivalentes? E No concluyente F A B C D E F -% 0% + %

Tamaño muestral en ensayos equivalencia Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Ética “Los ensayos de equivalencia proliferan porque son más baratos ya que requieren menor tamaño muestral”. Las fórmulas son similares, pero: Concepto delta Superioridad: buscamos un tamaño suficiente para que la diferencia sea significativa Equivalencia: buscamos una diferencia suficientemente pequeña para que se considere igual Margen seguridad A menor IC mayor tamaño muestral

estudios de equivalencia IC95% y tamaño muestral El tamaño muestral es superior en estudios de equivalencia Tamaño muestral/ Tiempo seguimiento -30 -20 -10 10 20 30 IC 95%

Dios no juega a los dados El azar no existe, Dios no juega a los dados A.Einstein Análisis resultados Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Ética Ensayos de diferencias: Análisis intención tratar o según aleatorización: Las pérdidas no se deben al azar Garantizar la comparación de los grupos Dificulta las diferencias Ensayos de equivalencia: Análisis por protocolo o de casos válidos: Aumentan las diferencias Dificulta la conclusión de que son iguales Ambos y detectar causas de las diferencias si las hay

¡Equivalencia no es Eficacia! Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Ética Medidas términos relativos Puede ocurrir que sean iguales... pero ¡ineficaces! Volume 124(8)             August 1998             pp 879-885 Homeopathic vs Conventional Treatment of Vertigo: A Randomized Double-blind Controlled Clinical Study Weiser, Michael MBChB; Strosser, Wolfgang MD, MBChB; Klein, Peter MSc Betahistina retiró FDA mercado 1968 falta eficacia Inconsistente Conocer el efecto del control y valorar datos absolutos

Aspectos éticos de los ensayos equivalencia Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Ética Principio de incertidumbre Beneficio para los participantes Consentimiento informado Tamaño muestral Margen de equivalencia

Base del análisis de los resultados Superioridad Equivalencia Objetivo Superior Equivalente Delta No existe Fundamental IC 95% Importante Base del análisis de los resultados p Base de los resultados No tiene importancia Tamaño muestral Menor Mayor Análisis IT PP / IT Medida RAR RRR (RAR) Eficacia Si No

Calidad

Contradicciones, mitos e inconsistencias de la equivalencia Ensayos clínicos Hipótesis Justifica-ción Resultados RRA Conclusión INJECT Lancet 1995; 346: 329-36. Reteplasa vs Estreptoquinasa en IAM Equivalencia <1,0% Mortalidad 35 días En GUSTO I >1% era importante 6010 pacientes 9,02 vs 9,53 0,51 (;0.71) Son equivalentes COBALT N Engl J Med 1997; 337: 1124-30. Alteplase 2 bolus vs infusión rápida <0,4% mortalidad 30 días Límite inferior IC GUSTO I 7169 pacientes 7,54 vs 7,98 0,44 (;1,49) Son diferentes GUSTO III N Engl J Med 1997;337(16): 1118-1123 Reteplase 2 bolus vs alteplase IAM Diferencia RRR 20% Mortalidad 30 días 15059 pacientes 7,47 vs 7,24 0,23 (-0,66 a 1,10) Son similares Volume 337(16)             16 October 1997             pp 1159-1161 Equivalence Trials [Editorials] Ware, James H.; Antman, Elliott M.

los estudios de equivalencia pueden incluso evidenciar diferencias PROVE IT-TIMI 22. N Engl J Med 2004; 350: april 8. Comparison of Intensive and Moderate Lipid Lowering with Statins after Acute Coronary Syndromes. PROVE IT-TIMI 22: 100mg/dL pravastatina 40mg/día vs 70mg/dL atorvastatina 80mg/día Variables: muerte o evento cardiovascular mayor 2000 noviembre-diciembre 2001. 4162 pacientes en 349 centros. Seguimiento: 18-36 meses (media 24 meses). Patrocinado Bristol Myers Squibb. Estudio de no-inferioridad: riesgo relativo a los 2 años 1,17 Asumiendo 22% eventos a los 2 años atorvastatina

¿pero quién haría hoy un estudio de equivalencia? ¿Quién haría un estudio de equivalencia en vez de uno de no inferioridad? Con el mismo tamaño muestral puedo desmostrar algo más Además, se demuestra no-inferioridad para demostrar que se es mejor en algo. Estudios mixtos, varias variables primarias

Ensayos, objetivos, variables mixtas N Engl J Med 2006;354. 24 March. Oasis 5: Fondaparinux vs Enoxaparina en Síndromes Coronarios Adudos. Variable principal eficacia: muerte, infarto miocardio, isquemia refractaria Variable principal seguridad: hemorragia mayor Objetivo: demostrar la no-inferioridad de FON al 9º día con superioridad en seguridad Margen No-inferioridad: 1.185 RR

Eficacia: 5,8 frente 5,7 Hazard Ratio 1,01 (0.90-1.13) Seguridad: 2,2% frente 4,1% Hazard Ratio 0,52 (0,44 a 0,61)

Estudios para establecer la equivalencia Evidencia de Equivalencia Ensayos directos de Equivalencia Ensayos directos de No-inferioridad En muchos casos la evidencia la vamos a estimar...

Ensayos negativos: superioridad que no resultan significativos Conceptualmente es erróneo: Todo es diferente si hay muestra suficiente Ocurre si: muestra pequeña (poder insuficiente) diferencias menores de lo esperado dispersión datos subgrupos de pacientes La ausencia de diferencia no es evidencia de equivalencia Altman DG. BMJ 1995; 311; 485. a b RAR RRR P Depresión 52%(25/48) 37% (18/48) 15% 29% >0,05 Equivalentes J Clin Psychopharmacol. 1995 Aug;15(4 Suppl 2):24S-30S. Moclobemide versus clomipramine in depressed patients in general practice. A randomized, double-blind, parallel, multicenter study. El riesgo de no rechazar la hipótesis nula

Ensayos diferentes frente a un comparador común Es frecuente: placebo u tratamiento activo Misma población, tiempo de realización, condiciones de tratamiento Ver respuesta del grupo control Valoración subjetiva resultados Anti-TNF artritis reumatoide RAR Etanercept+MTX (Weimblatl 1999) 35,65 (21,60-49,70) Adalimunab+MTX (ARMADA) 45,70 (31,80-59,60) Infliximab +MTX (Maini 1999) 21,70(11,20-32,30) 60 40 20

Fondaparinux Eficacia. Ha sido estudiada frente a enoxaparina En la práctica se puede disponer de ensayos clínicos que muestran diferencias, pero no se consideran importantes clínicamente Fondaparinux Eficacia. Ha sido estudiada frente a enoxaparina Ha demostrado una eficacia superior a enoxaparina, en la variable intermedia de prevención de procesos tromboembólicos venográficos (NNT: 15). En eventos flebográficos proximales, produce una disminución absoluta del riesgo de 1,6 % ( NNT:64). Está por demostrar la eficacia preventiva en variables finales de relevancia clínica, como tromboembolismo clínico y mortalidad. Equivalente terapéutico  

Mismo ensayo con varios grupos control Tabla 2: Tratamiento antibiótico empírico según GRUPOS DE RIESGO Grupo de Riesgo Elección GRUPO I Telitromicina Levofloxacino Moxifloxacino GRUPO II Short-term and Long-term Outcomes of Moxifloxacin Compared to Standard Antibiotic Treatment in Acute Exacerbations of Chronic Bronchitis Wilson R et al. Chest 2004;125(3):953-964) Equivalencia Control: tto estándar (amoxicilina, claritromicina, cefuroxima) A Comparison of Gemifloxacin and Clarithromicyn in Acute Exacerbations of Chromic Bronchitis and Long-Term Clinical Outcomes Wilson R et al. Clinical Therapeutics 2002; 24(4): 639-649.

¿Qué evidencia de equivalencia nos dan estos ensayos? ¿es la misma para todos? Estudios No-inferioridad Estudios Equivalencia Estudio con varios comparadores Distintos estudios frente a placebo Distintos estudios frente a distintos medicamentos Distintos estudios en diferentes indicaciones

Niveles de Evidencia Grados de Evidencia de Equivalencia Terapéutica Grados Evidencia Calidad elevada Calidad moderada Evidencia 1a Ensayos directos de equivalencia Elevado Moderado 1b Ensayos directos de no-inferioridad Estimación 2a Ensayos directos de superioridad, sin relevancia clínica, estadísticamente significativos Bajo 2b Ensayos directos de superioridad, sin relevancia clínica, no estadísticamente significativos 3 Ensayos frente a un tercer comparador común Muy bajo 4 Ensayos frente a comparadores diferentes

Equivalentes terapéuticos CFyT mayo 01 – marzo 06 Nivel de Evidencia Tenecteplase/Alteplase (infarto agudo de miocardio) Darbopoetina/Eritropoyetina (anemia por IRC) Peginterferón alfa 2a/alfa 2b (VHC g1) Azitromicina/Claritromicina (infección respiratoria) Fondaparinux/Enoxaparina (profilaxis tromboembolismo) Darbepoetina/Eritropoyetina (anemia por quimioterapia) Pegfilgrastim/Filgrastim (neutropenia) Ganciclovir/Valganciclovir (prevención inf. CMV trasplante) Adalimumab/Etanercept (artritis reumatoide adulto) Escitalopram/Citalopram (Depresión Mayor) Doxo liposomal / Doxo liposomal pegilada (cáncer de mama metastásico) Emtricitabina/Lamivudina (Infección HIV) 1a 1b 2a 2b 3 4 1 2

Equivalentes terapéuticos CFyT mayo 01 – marzo 06 Grado de evidencia Tenecteplase/Alteplase (infarto agudo de miocardio) Elevado Darbopoetina/Eritropoyetina (anemia por IRC) Peginterferón alfa 2a/alfa 2b (VHC g1) Bajo Azitromicina/Claritromicina (infección respiratoria) Moderado Fondaparinux/Enoxaparina (profilaxis tromboembolismo) Darbepoetina/Eritropoyetina (anemia por quimioterapia) Pegfilgrastim/Filgrastim (neutropenia) Ganciclovir/Valganciclovir (prevención inf. CMV trasplante) Adalimumab/Etanercept (artritis reumatoide adulto) Escitalopram/Citalopram (Depresión Mayor) Doxo liposomal / Doxo liposomal pegilada (cáncer de mama metastásico) Emtricitabina/Lamivudina (Infección HIV)

Equivalentes terapéuticos CFyT mayo 01 – marzo 06 Evidencia Nivel de Evidencia Grado de Evidencia

Muchas gracias Consciente de las limitaciones que tenemos Evitar dar dosis tóxicas de conocimiento Dar una herramienta que luego puedan manejar “porque los ensayos de No-inferioridad han venido para quedarse” Muchas gracias

¿cuándo necesitamos hacer estudios de no inferioridad? Que los productos sean realmente igualmente eficaces Que la diferencia en eficacia sea tan pequeña que se requirieran ensayos muy grandes para detectarla Que la diferencia esperada sea inferior al margen de no inferioridad establecido o aceptado

Comparación gráfica de tipos estudios -% 0% +% Tratamiento alternativo superior Tratamiento estándar superior Superior Equivalencia No-Inferior Inferior -% 0% +%

Tratamiento alternativo superior Tratamiento estándar superior Equivalencia No-Inferior Inferior -% 0% +%

Tratamiento alternativo superior Tratamiento estándar superior No-Inferior Inferior 0%

Tratamiento alternativo superior Tratamiento estándar superior No es que tenga más error, sino que establezco un margen para considerar la superioridad Tratamiento alternativo superior Tratamiento estándar superior P=0.15 Margen no-inferioridad 5% No-Inferior Inferior 0% +%