Palma de Mallorca, 7 de Junio 2007 Servicio de farmacia FHM Jornada de debate: Como utilizar los genéricos y aplicar una guía de intercambio terapéutico en la práctica asistencial Palma de Mallorca, 7 de Junio 2007 Planes Docentes Centrales EQUIVALENTES TERAPEUTICOS: CONCEPTO, NIVELES DE EVIDENCIA Y APLICACIONES EN LA GESTIÓN Víctor Llodrà Ortolà Servicio de farmacia FHM

EQUIVALENTE TERAPEUTICO: EQUIVALENTES TERAPEUTICOS: CONCEPTO, NIVELES DE EVIDENCIA Y APLICACIONES EN LA GESTIÓN Planes Docentes Centrales EQUIVALENTE TERAPEUTICO: “Fármaco diferente en estructura química del original pero del que se espera un efecto terapéutico y un perfil de efectos adversos similares cuando se administra a un paciente en dosis equivalentes”

Concepto de EQUIVALENTE TERAPÉUTICO EQUIVALENTES TERAPEUTICOS: CONCEPTO, NIVELES DE EVIDENCIA Y APLICACIONES EN LA GESTIÓN Planes docentes centrales Concepto de EQUIVALENTE TERAPÉUTICO Fármaco diferente en su estructura química del original, pero del que se espera un efecto terapéutico y un perfil de efectos adversos similares cuando se administra a un paciente a dosis equivalentes Medicamentos equivalentes NO son moléculas iguales Medicamentos equivalentes NO son distintas marcas comerciales de un mismo fármaco (EFG-marcas de fantasía) Equivalencia terapéutica NO significa bioequivalencia Lo que se considera para el establecimiento de equivalencia terapéutica es la equivalencia en cuanto a evidencia de eficacia y seguridad. Tener presente que es un concepto diferente al de la posibilidad de intercambiar diferentes marcas comerciales de un mismo principio activo (ya sean “de marca” o genéricos). La equivalencia terapéutica consiste en definir “igualdad” entre principios activos diferentes.

EQUIVALENTES TERAPEUTICOS: CONCEPTO, NIVELES DE EVIDENCIA Y APLICACIONES EN LA GESTIÓN Planes Docentes Centrales Equivalencia terapéutica La diferencia entre los tratamientos está dentro de un margen preestablecido que se considera clínicamente irrelevante.

¿Cómo se establece la equivalencia terapéutica? EQUIVALENTES TERAPEUTICOS: CONCEPTO, NIVELES DE EVIDENCIA Y APLICACIONES EN LA GESTIÓN Planes docentes centrales ¿Cómo se establece la equivalencia terapéutica? Para establecer la equivalencia terapéutica se debe realizar una revisión de la evidencia científica existente El patrón son los ensayos clínicos en los que se comparan de forma directa los fármacos para los que se quiere establecer la equivalencia En ausencia de ensayos comparativos directos, otros estudios también pueden servir para asumir equivalencia terapéutica, aunque con un nivel de evidencia menor La equivalencia terapéutica se establece a partir de la evidencia científica (en cuanto a la eficacia y seguridad de los fármacos en cuestión) obtenida de los estudios realizados con los medicamentos, fundamentalmente de los ensayos clínicos. A veces no están disponibles ensayos comparativos directos entre los fármacos para los que se pretende establecer la equivalencia y se debe recurrir a otro tipo de estudios. Es decir, la equivalencia se puede establecer con mayor o menor precisión en función del nivel de evidencia científica que estemos manejando.

EQUIVALENTES TERAPEUTICOS: CONCEPTO, NIVELES DE EVIDENCIA Y APLICACIONES EN LA GESTIÓN Planes Docentes Centrales Cuándo estaría justificado realizar estudios de equivalencia / no-inferioridad? Buen tratamiento Tratamiento Nada Disponible Equivalencia/ No-inferioridad Superioridad Ensayos Tratamiento estándar Otros tratamientos Placebo Comparador Igual eficacia y mejor en otros aspectos Mejor eficacia/seguridad Eficacia Objetivo Se espera eficacia equivalente pero mejor perfil de seguridad Eficacia difícil superar, se busca demostrar mejora de otros aspectos: mayor comodidad, menor duración, adherencia, coste Tratamientos alternativos o segundas líneas

Tipos de estudios comparativos directos EQUIVALENTES TERAPEUTICOS: CONCEPTO, NIVELES DE EVIDENCIA Y APLICACIONES EN LA GESTIÓN Planes Docentes Centrales Tipos de estudios comparativos directos Tratamiento estándar superior Tratamiento alternativo superior -% +% Superioridad Equivalencia No-inferioridad No-Superior Superior Equivalencia Inferior No-Inferior

Equivalencia, No-inferioridad EQUIVALENTES TERAPEUTICOS: CONCEPTO, NIVELES DE EVIDENCIA Y APLICACIONES EN LA GESTIÓN Planes Docentes Centrales Equivalencia, No-inferioridad JAMA, July 14, 2004 (292)No.2

EQUIVALENTES TERAPEUTICOS: CONCEPTO, NIVELES DE EVIDENCIA Y APLICACIONES EN LA GESTIÓN Planes Docentes Centrales VALOR DELTA: - Máxima diferencia entre los tratamientos que vamos a considerar clínicamente irrelevante - Intervalo : Δ1 y Δ2 - Se establece al inicio del estudio - Valor distinto para cada tipo de fármacos: Requiere debate, consenso clínico y aprobación de las agencias reguladoras - EMEA y FDA orientan, pero no especifican un valor predefinido

EQUIVALENTES TERAPEUTICOS: CONCEPTO, NIVELES DE EVIDENCIA Y APLICACIONES EN LA GESTIÓN Planes Docentes Centrales VALOR DELTA: EJEMPLOS FDA 1992 Comité Asesor Cardio Renal: recomendó la mitad del efecto del tratamiento estándar como margen de no- inferioridad para nuevos trombolíticos FDA Oct 2002: Guidance for Industry Antirretrovirales: 10-12% (RAR) del % pacientes con carga viral indetectable FDA: Antiinfecciosos, delta modulable según la tasa de respuesta

DETERMINAR LA EQUIVALENCIA TERAPEUTICA: TIPOS DE ESTUDIOS: EQUIVALENTES TERAPEUTICOS: CONCEPTO, NIVELES DE EVIDENCIA Y APLICACIONES EN LA GESTIÓN Planes Docentes Centrales DETERMINAR LA EQUIVALENCIA TERAPEUTICA: TIPOS DE ESTUDIOS: 1.- EVIDENCIA DE EQUIVALENCIA: * Estudios de equivalencia * Estudios de no inferioridad 2.- ESTIMACION DE EQUIVALENCIA: * Estudios de superioridad sin relevancia clínica * Estudios de superioridad sin significación estadística * Estudios diferentes frente a un tercer comparador común * Estudios frente a comparadores diferentes * Estudios observacionales * Juicio clínico, opinión de expertos, GPC, Recomendaciones... GR. EV.

Ejemplos Otros tipos de estudios que aportan evidencias: Estudios diferentes con un tercer comparador común Ejemplo 1 antiTNF Ejemplo 2 Estatinas

Estudios diferentes con un tercer comparador común Ejemplo: Fármacos Anti-TNF en Artritis Reumatoide Ejemplo Anti-TNF en artitis reumatoide: 4 ensayos independientes de Etanercept, Adalimumab e Infliximab vs Placebo+MTX Se solapan?

Estudios diferentes con un tercer comparador común Ejemplo estatinas: Fuentes objetivas de información y posicionamiento terapéutico Estudios diferentes con un tercer comparador común Ejemplo estatinas: Are statins created equal? Evidence from randomized trials of pravastatin, simvastatin and atorvasyatin for cardiovascular diseases prevention. Zhou Z et al Am Heart J 2006; 151: 273-81

Equivalentes terapéuticos CFyT mayo 01 – marzo 06 Hospital Ejemplo Equivalentes terapéuticos CFyT mayo 01 – marzo 06 Hospital Grado de evidencia Tenecteplase/Alteplase (infarto agudo de miocardio) Elevado Darbopoetina/Eritropoyetina (anemia por IRC) Peginterferón alfa 2a/alfa 2b (VHC g1) Bajo Azitromicina/Claritromicina (infección respiratoria) Moderado Fondaparinux/Enoxaparina (profilaxis tromboembolismo) Darbepoetina/Eritropoyetina (anemia por quimioterapia) Pegfilgrastim/Filgrastim (neutropenia) Ganciclovir/Valganciclovir (prevención inf. CMV trasplante) Adalimumab/Etanercept (artritis reumatoide adulto) Escitalopram/Citalopram (Depresión Mayor) Doxo liposomal / Doxo liposomal pegilada (cáncer de mama metastásico) Emtricitabina/Lamivudina (Infección HIV)

EQUIVALENTES TERAPEUTICOS: CONCEPTO, NIVELES DE EVIDENCIA Y APLICACIONES EN LA GESTIÓN Planes Docentes Centrales TODO ESTO ¿POR QUÉ? Los sistemas sanitarios deben buscar la máxima calidad en la asistencia farmacoterapéutica que ofrecen En todos los ámbitos asistenciales se debe poner en marcha un proceso de SELECCIÓN DE MEDICAMENTOS

Criterios de selección de medicamentos Fuentes objetivas de información y posicionamiento terapéutico Planes docentes centrales Criterios de selección de medicamentos Demostrar superioridad de relevancia clínica sobre las mejores alternativas terapéuticas en los siguientes criterios de selección: Criterios primarios: EFICACIA SEGURIDAD Criterios secundarios: ADECUACIÓN COSTE ADECUACIÓN (también denominada conveniencia) son aquel conjunto de características del medicamento que dificultan o facilitan el cumplimiento terapéutico. Relación Beneficio-Riesgo Relación Adecuación-Coste Relación Coste-Efectividad

Posicionamiento terapéutico: jerarquización Fuentes objetivas de información y posicionamiento terapéutico Planes docentes centrales Posicionamiento terapéutico: jerarquización CRITERIOS PRIMARIOS: Eficacia y Seguridad Criterios fundamentales, centrados en la capacidad de los fármacos para conseguir una mejora de salud En el momento de elegir un fármaco, o de recomendar su uso en un grupo de pacientes, eficacia y seguridad deben ser sopesadas, de tal forma que se aprecie un beneficio neto favorable al fármaco frente a otras opciones También es necesario tener en cuenta el grado de certeza o nivel de evidencia con el que conocemos en balance beneficio/riesgo del medicamento Si no se constatan diferencias claras en el balance beneficio/riesgo entre diversas opciones, empiezan a cobrar importancia los criterios secundarios de selección CRITERIOS SECUNDARIOS: Adecuación y Coste Los criterios secundarios cobran importancia cuando no se demuestran diferencias clínicas significativas en eficacia y seguridad

Criterios primarios eficacia Fuentes objetivas de información y posicionamiento terapéutico Criterios primarios eficacia Determinar si hay evidencias de mayor eficacia Si no hay evidencias de eficacia relevantes, deteminar si existen evidencias de equivalencia terapéutica

Criterios secundarios coste Si varios medicamentos presentan evidencias de que su relación beneficio riesgo es equivalente, elegir como medicamento de elección el de menor coste para el sistema de salud En caso de que alguno presente ventajas de adecuación, ponderar la magnitud de esta ventaja con el impacto económico estimado (ver siguientes diapos) y en su caso posicionarlo de forma más o menos selectiva.

Equivalentes terapéuticos Implicaciones para la gestión Hospital Prescripción en receta

A = B <---------> B = A EQUIVALENTES TERAPEUTICOS: CONCEPTO, NIVELES DE EVIDENCIA Y APLICACIONES EN LA GESTIÓN Planes Docentes Centrales DESDE EL PUNTO DE VISTA DE LA GESTION: MEDICAMENTOS HOMOLOGOS: Equivalentes terapéuticos que se utilizan indistintamente en función de la disponibilidad y de las condiciones económicas ofertadas sin perjuicio clínico A = B <---------> B = A

Hospital Equivalentes terapeuticos en el hospital: Implicaciones en la gestion de adquisiciones

Política de Medicamentos Homólogos a) SIN PROBLEMAS Escasa repercusión económica No suele establecerse un procedimiento formal de adquisición Debe tenerse precaución por la repercusión extrahospitalaria % Ahorro Antiácidos (Almalgato, Magaldrato, AlOH3 + MgOH2) 0 Corticoides tópicos de = potencia 20-50 Benzodiazepinas de = características farmacocinéticas 30-70 Antifúngicos tópicos imidazólicos 20-60 AINEs de baja gastrolesividad (Ibuprofeno, Diclofenaco) 20-50 Antihistamínicos H2 (Ranitidina, Famotidina) 0 Estatinas (Simvastatina, Pravastatina) 0 IBP orales (Omeprazol, Pantoprazol, Lansoprazol) 0-30

Política de Medicamentos Homólogos b) LOS CLÁSICOS Gran repercusión económica Se suele establecer un Concurso Público para su adquisición Práctica bastante extendida en un nº importante de hospitales % Ahorro Heparinas BPM (Enoxaparina, Dalteparina, Nadroparina, Bemiparina, Tinzaparina) 50-70 Contrastes radiológicos yodados no iónicos (Iohexol, Iodixanol, Iopromnida, Ioversol, Iopamidol, etc.) 60 Antieméticos antagonistas de la Serotonina (Ondansetrón, Granisetrón, Tropisetrón) 70 IBP intavenosos (Omeprazol, Pantoprazol) 50

Política de Medicamentos Homólogos c) LOS RETOS Enorme repercusión económica La industria ofrece una gran resistencia a “entrar en el juego” Muy pocos hospitales “se atreven” con ellos A veces es preciso delimitar las indicaciones % Ahorro Factores Eritropoyéticos (EPOa, EPOb, DarbEPO) 40 Interferon Pegilado alfa (PegIFNa2a, PegIFNa2b) 20 G-CSF (Filgrastim, Lenograstim) 40 Fibrinolíticos en IAM (Alteplasa, Tenecteplasa) 20 Anti-TNF en artritis reumatoide (Etanercept, Adalimumab) 10

Equivalentes terapéuticos en prescripción en receta: Implicaciones para la gestión

1-Medicamentos equivalentes Elegir el de menos coste Ejemplo IBPs DDD enero-junio 2006 Importe Omeprazol 7.746.676,00 2.155.178 € Esomeprazol 294.098,00 303.105 € Lansoprazol 589.596,00 813.641 € Rabeprazol 573.972,00 852.416 € Pantoprazol 605.822,00 942.108 € Consumo de IBP en el ib-salut (receta) Si el 90% DDD de IBP que no son omeprazol se cambiaran a omeprazol La aplicación de una guía de intercambio terapéutico también contribuye a la contención del gasto farmacéutico: En el medio hospitalario o sociosanitario se puede recurrir a la estrategia de la adquisición de medicamentos homólogos: medicamentos que se consideran equivalentes terapéuticos y que se adquieren unos u otros en función de las condiciones económicas que ofrezca el laboratorio comercializador. Ej: adquisición de ondansetrón y granisetrón indistintamente, en función del precio de venta del laboratorio. En el medio ambulatorio también puede suponer una reducción del gasto. Por ejemplo: se asume que los IBP son equivalentes terapéuticos, y que el fármaco de elección del grupo es omeprazol (es el que cuenta con una mayor evidencia de eficacia y seguridad y es el más coste-efectivo). Si aplicásemos una Guía de intercambio terapéutico, se podría intercambiar cualquiera de los otros IBP por omeprazol (asumiendo que en un 10% de los pacientes no procediese el intercambio). En el caso de las Islas Baleares, si se hubiesen intercambiado el 90% de las prescripciones en receta del ib-salut durante la primera mitad del año 2006 de IBP que no son omeprazol por omeprazol, se hubiesen ahorrado casi 5 millones de euros. Ahorro anual 4.782.544 €

1-Medicamentos equivalentes Elegir el de menos coste Ejemplo estatinas DDD 2006 Gasto 2006 Atorvastatina 10.433.024 6.389.912 € Pravastatina 2.048.802 1.865.710 € Fluvastatina 2.101.666 1.186.668 € Si el 50% DDD de estas estatinas hubiesen sido SIMVASTATINA Ahorro anual BALEARES 2.755.794 €

EQUIVALENCIA TERAPEUTICA. CLINICAMENTE EQUIVALENTES TERAPEUTICOS: CONCEPTO, NIVELES DE EVIDENCIA Y APLICACIONES EN LA GESTIÓN Planes Docentes Centrales EQUIVALENCIA TERAPEUTICA. CLINICAMENTE Punto importante: Es una de las bases para la elaboración de Guías Farmacoterapeuticas y Protocolos clínicos. Permite seleccionar entre los equivalentes, el más eficiente A un segundo nivel: Nos permite dar respuesta a una prescripción de un fármaco no incluido en una GUIA mediante la aplicación de un protocolo de sustitución por equivalentes terapéuticos previamente consensuado en cada ámbito.

Equivalente terapéutico  intercambio terapéutico Implicaciones clínicas Equivalente terapéutico  intercambio terapéutico Equivalencia Intercambio Que dos medicamentos sean equivalentes no significa que sean intercambiables (posología, escalada terapéutica...) Cuando si lo son, permiten elaborar: guías y programas de intercambio terapéutico