Bases metodológicas para la evaluación de la eficacia y seguridad de los nuevos medicamentos en la terapéutica de AR y LES Francesc Puigventós Servei de Farmàcia. Hospital Universitari Son Dureta Seminario-taller de actualización terapéutica en enfermedades autoinmunes sistémicas (EAS) Nov 2006 Plan docente HUSD

Guión de la sesión: 1-Bases reguladoras y fuentes de información sobre nuevos medicamentos 2-Cómo extraer e interpretar los resultados de los ensayos clínicos Bases metodológicas para la evaluación de la eficacia y seguridad de los nuevos medicamentos en la terapéutica de AR y LES Plan docente HUSD

Introducción de un medicamento en el mercado: Bases metodológicas para la evaluación de la eficacia y seguridad de los nuevos medicamentos en la terapéutica de AR y LES Plan docente HUSD normas reguladoras

Introducción de un medicamento en el mercado: normas reguladoras Nivel 1. Agencias del medicamento EMEA, AEM : realizan el informe de autorización del registro Nivel 2. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios del Ministerio de Sanidad: decide el precio y las condiciones de financiación Nivel 3. Consejería de Sanidad de las Comunidades Autónomas: financian, sistemas información. Nivel 4. Instituciones sanitarias. En los hospitales las Comisiones de Farmacia y Terapéutica: seleccionan y promueven el uso racional

Nivel 1: Agencias del medicamento Vías para el registro Para obtener una autorización sanitaria de comercialización, una compañía farmacéutica puede seguir uno de los tres procedimientos siguientes: 1-Registro centralizado. Lo concede la EMEA 2-Registro de mutuo reconocimiento. Registro en agencia de referencia y reconocido por demás países. 3-Registro nacional. En España: AEM ( Agencia Española del Medicamento)

Nivel 1. Agencia reguladora EMEA, pero... ¿Qué debemos saber? Los criterios para la autorización de un nuevo medicamento son: "la calidad, la seguridad y la eficacia"; pero estos criterios no se consideran en comparación con los medicamentos ya disponibles. De hecho, se evalúa el beneficio/riesgo poblacional y es suficiente con demostrar una relación de beneficio/riesgo favorable. Análogamente, la ficha técnica del nuevo medicamento está escrita como si no hubieran alternativas terapéuticas. ES UN TEMA IMPORTANTE PORQUE CHOCA CON EL SENTIDO COMUN DE LO QUE PASA EN OTRAS AREAS DE DE DESARROLLO TECNOLÓGICO Y COMERCIAL

Valoración novedades (Revue Prescrire)

Agencias Hemos tardado años en entender que los problemas en la evaluación y selección de medicamentos no los van a solucionar las agencias reguladoras mediante un registro selectivo de medicamentos en base a la eficacia comparada con los tratamientos disponibles. O Delgado (Ponencia Congreso SEFH Oviedo 2005)

Medicamentos genéricos y medicamentos equivalentes terapéuticos Planes docentes centrales Proceso continuo, multidisciplinar y participativo que debe basarse en la eficacia, seguridad, calidad y coste de los medicamentos (OMS) SELECCIÓN de medicamentos Organización sanitaria Centro sanitario Profesional sanitario

Evaluación de nuevos fármacos en un hospital Eficacia Seguridad Coste MBE Economía de la salud El proceso de selección de fármacos Fase 1: de evaluación técnica: Fase 2: de posicionamiento terapéutico

Evaluación de nuevos fármacos en HUSD CFT marco participativo Procedimiento Metodología Informes se publican

Informe de evaluación: se publican

Introducción de un medicamento en el mercado: Bases metodológicas para la evaluación de la eficacia y seguridad de los nuevos medicamentos en la terapéutica de AR y LES Plan docente HUSD Fuentes de información para evaluar un nuevo fármaco

Fuentes de información para la evaluación 1. Ficha técnica Indicaciones aprobadas 2. Primaria: ensayos clínicos Eficacia y seguridad 3. Secundarias: revisiones, editoriales, evaluaciones independientes… Efectividad 4. Notas de Farmacovigilancia Seguridad 5. Estudios farmacoeconómicos Eficiencia y coste-efectividad 6. Guías Práctica Clínica Condiciones de uso 7. Datos propios: consumos, pacientes, precio Impacto en nuestro hospital 8. Información laboratorio: monografías, folletos Imagen promocional 4º Curso de Evaluación y Selección de Medicamentos. Marzo Palma de Mallorca

Fase 1: evaluación de la eficacia LA BASE: Los estudios primarios, el ensayo clínico pivotal o de registro Es el ensayo que ha justificado la aprobación del medicamento por parte de las agencias y la base de la ficha técnica. La base de la evaluación serán los informes de las Agencias y los ensayos publicados.

Ensayo clínico pivotal Se puede acceder a la información de dicho ensayo a varios niveles: - -Informe de evaluación de las agencias reguladoras Agencia europea: EMEA Agencia americana: FDA -Publicación en revista -Comunicaciones congresos

Ejemplo: informe evaluación Fosamprenavir EMEA 4º Curso de Evaluación y Selección de Medicamentos. Marzo Palma de Mallorca

Ejemplo: informe evaluación Fosamprenavir FDA 4º Curso de Evaluación y Selección de Medicamentos. Marzo Palma de Mallorca

Ejemplo: informe evaluación Fosamprenavir FDA 4º Curso de Evaluación y Selección de Medicamentos. Marzo Palma de Mallorca

Ejemplo: informe evaluación Fosamprenavir FDA 4º Curso de Evaluación y Selección de Medicamentos. Marzo Palma de Mallorca

DEATHS EMEA FDA Presentación de resultados (Adalimumab) 4º Curso de Evaluación y Selección de Medicamentos. Marzo Palma de Mallorca

DE031=STAR Dificultad para identificar ensayos pivotales (Adalimumab) 4º Curso de Evaluación y Selección de Medicamentos. Marzo Palma de Mallorca

Dificultades de la evaluación Avances congresos

Bases para la evaluación de la eficacia Como extraer e interpretar los resultados de los ensayos clínicos Francesc Puigventós

Bases para la evaluación de la eficacia Validez interna Validez externa y aplicabilidad

evaluación de la eficacia 1-Cómo extraer los resultados de los ensayos clínicos 2-Cómo presentarlos en un informe Tipos de variables Relevancia clínica de los resultados

Identificación de resultados del estudio de interés para la evaluación Resultados principales o primarios De interés es el resultado principal que responde al objetivo principal y al diseño del estudio. Resultados secundarios Resultados secundarios de relevancia clínica Resultados secundarios de seguridad Datos de subgrupos De existir en el ensayo clínico subgrupos de pacientes con una relación de eficacia diferente y ello es importante para estratificar y establecer un protocolo de indicación del fármaco. Análisis post-hoc, ir de pesca?

Bases de la evaluación Tipos de variables

Forma de expresar los resultados en los ensayos clínicos Tipos de variables Cualitativas o categóricas Cuantitativas o continuas Time-to-Event

Tipos de variables: Ejemplos Cualitativas: Binarias o dicotómicas Ejemplos: % de pacientes con respuesta total o parcial, % de curaciones. Forma de expresión: RR, OR, RRR, RAR Continuas o cuantitativas Ejemplos: cambio en el diámetro del tumor (cm). Duración mediana de la respuesta (meses), Presión arterial (mmHg), Niveles analiticos glucemia,.. Forma de expresión: Medias, Medianas Time-to-Event (Supervivencia) Ejemplos: Curva de supervivencia libre de enfermedad en función del tiempo. Hazard Ratio (HR)

Variables binarias. Expresión de resultados en los ensayos clínicos: Medidas absolutas: Reducción Absoluta del Riesgo (RAR) NNT Medidas relativas: Reducción Relativa del Riesgo (RRR) Riesgo Relativo (RR) Odds Ratio (OR)

Variables binarias: Lo más habitual

Variables binarias: ejemplos de cálculo

Variables binarias: Alerta con la forma de presentar los datos de eficacia: los % relativos Ejemplo: si un fármaco disminuye la mortalidad de un 6 % a un 2 %, podemos decir realmente que : En todos los casos decimos la verdad. Por ello es mejor hablar en términos de RAR (Reducción Absoluta del Riesgo) perqué todos lo entendemos de forma más clara y precisa. Ha disminudo la mortalidad un 4 % en términos absolutos (6% -> 2%) (RAR). Ha disminudo la mortalidad un 66,6 % en términos relativos (6% -> 2%) (RRR). Ha aumentado la supervivéncia del 94% al 98%, és decir un 4,2% en términos relativos (RRR)

Variables binarias: Alerta con la forma de presentar los datos de eficacia: los % relativos Ejemplo: si un fármaco disminuye la mortalidad de un 6 % a un 2 %, podemos decir realmente que : En todos los casos decimos la verdad. Por ello es mejor hablar en términos de RAR (Reducción Absoluta del Riesgo) perqué todos lo entendemos de forma más clara y precisa. Ha disminudo la mortalidad un 4 % en términos absolutos (6% -> 2%) (RAR). Riesgo Relativo 2% / 6% = 0,33 (RR) Odds Ratio: 0,02/0,98:0.06/0,94=0,31 (OR) NNT (1/RAR): Por cada 25 pacientes tratados uno más sobrevive

Medidas absolutas: Conceptos de RAR y NNT La RAR (Reducción Absoluta del Riesgo o Diferencia de Riesgo o Riesgo atribuïble ) es la forma más simple de expresar la diferencia de eficacia entre los grupos estudiados. És la diferencia de proporciones de un acontecimiento entre el grup control y el grupo intervención. RAR = B - A El NNT es el número necesario de pacientes a tratar para producir una unidad adicional de eficacia. El NNT nos es útil para dimensionar la eficacia del fármaco mediante la expresión del grado de esfuerzo que se ha de realizar par conseguir una unidad adicional de eficacia. El NNT es el inverso de la reducción absoluta del riesgo (1/RAR). Si el riesgo se expresa en %, es 100/RAR.

el NNT concepto El NNT es el número necesario de pacientes a tratar para producir una unidad adicional de eficacia. El NNT nos es útil para dimensionar la eficacia del fármaco mediante la expresión del grado de esfuerzo que se ha de realizar par conseguir una unidad adicional de eficacia. El NNT es el inverso de la reducción absoluta del riesgp (1/RAR)

Número necesario para dañar ó lesionar (NND, NNH) Se utiliza para medir efectos adversos de la intervención nº de pacientes tratados para producir un efecto adverso adicional Intervalo de confianza 1 NND = x100 (Riesgo en la población tratada) - (riesgo en la población no tratada) Aumento absoluto del riesgo (AAR)

¿Cómo extraer los datos de los Ensayos clínicos? Medidas relativas: Riesgo Relativo (RR) Reducción Relativa del Riesgo ( RRR) Odds Ratio (OR) Hazard Ratio (HR) Medidas absolutas: Reducción Absoluta del Riesgo (RAR) Número Necesario a Tratar (NNT) Resultados de eficacia grupo estudio y grupo control (%) RAR NNT La RAR (Reducción Absoluta del Riesgo o Diferencia de Riesgo o Riesgo atribuïble ) es la forma más simple de expresar la diferencia de eficacia entre los grupos estudiados. És la diferencia de proporciones de un acontecimiento entre el grup control y el grupo intervención. NNT=1/RAR

Medidas relativas RRR Reducción del Riesgo Relativo RR Riesgo relativo Odds Ratio Hazard ratio

Medidas relativas: concepto de RRR El RRR es la diferencia en las proporciones de sucesos entre el grupo tratamiento y el grupo control, dividido por la proporción de sucesos en el grupo control. RRR = [ (B-A) / A ] x 100 A= Riesgo (incidencia, proporción) grupo control o Riesgo base = 200/1000 = 0.15 B= Riesgo (incidencia, proporción) grupo intervención = 150/1000 = 0.20 RRR = ( 0,20-0,15)/0,15 x 100 = 0,05/0,15 = 33 % Cuidado con forma de presentar los datos de eficacia Nota RRR = (RAR/A) x 100 RRR = 1-RR

Resumen Relación entre medidas absolutas y relativas Un RR o un OR pueden ser difíciles de interpretar si no se traducen en medidas de diferencia absoluta de riesgos. La RAR y el NNT se puede calcular a partir del RR si se conoce la incidencia del acontecimiento en el grupo control. También existen fórmulas para calcular el NNT derivadas de los resultados de un EECC a partir del OR.

¿Cómo extraer los datos de los Ensayos clínicos? Medidas relativas: Riesgo Relativo (RR) Reducción Relativa del Riesgo ( RRR) Odds Ratio (OR) Hazard Ratio (HR) Medidas absolutas: Reducción Absoluta del Riesgo (RAR) Número Necesario a Tratar (NNT) Resultados de eficacia grupo estudio y grupo control (%) RAR NNT La RAR (Reducción Absoluta del Riesgo o Diferencia de Riesgo o Riesgo atribuïble ) es la forma más simple de expresar la diferencia de eficacia entre los grupos estudiados. És la diferencia de proporciones de un acontecimiento entre el grup control y el grupo intervención. NNT=1/RAR

¿Cómo presentar los datos de los ensayos publicados? Resultados eficacia grupo estudio y grupo control (%), RAR, NNT, IC95%

¿Cómo presentar los datos de los ensayos publicados? Ejemplo

Significación estadística p

Significación estadística (p) Significación estadística. Valor p: Probabilidad de que los resultados observados entre los dos grupos puedan ser debidas al azar, en el supuesto de que ambas intervenciones fueran igual de eficaces, es decir, que la Ho sea cierta

0 1 Imposible Absolutamente cierto Presentación A Burls: Teaching EBHC in homeopathic doses

IC Los resultados de las variables vienen dados por el valor medio que se ha obtenido del ensayo y por un intervalo de confianza (IC) intervalos de confianza

Intervalos de Confianza 1 El Intervalo de Confianza se basa en la asunción que los resultados de un ensayo son la observación de una muestra de toda una serie de posibles observaciones que se obtendrían si el estudio se repitiera muchas veces. El Intervalo de Confianza del 95 % (IC 95%). Si el experimento se repitiera muchas veces en el 95 % de las ocasiones el resultado se encontraría dentro del intervalo 2 El Intervalo de Confianza es el rango en que se encuentra el verdadero valor del efecto), con un determinado grado de certeza. El Intervalo de Confianza al 95% (IC95%). Es el intervalo que incluye el verdadero valor con un 95 % de certeza.

Intervalos de Confianza Pero el IC es la llave que nos abre la puerta de nuestra muestra y nos permite aventurar una respuesta que se pueda aplicar a la población.

Significación estadística (p) e intervalos de confianza (IC 95%) p Probabilidad de que sea cierto IC Magnitud del resultado y el intervalo en que se encuentra

Significación estadística (p) e intervalos de confianza (IC 95%) Intervalo de Confianza : Permite conocer entre qué límites tenemos un determinado nivel de confianza o certeza de que encuentre la magnitud verdadera, y ver si incluye o excluye el mínimo valor considerado de relevancia clínica. Pero además...El Intervalo de Confianza (IC 95%): Nos informa sobre si el resultado es o no es estadísticamente significativo para p<0.05

Significación estadística (p) e intervalos de confianza (IC 95%) RAR (IC95%): atraviesa el 0?

Relación entre el test de significación y el IC 0 IC 95% p=0.002 p=0.05 p=0.2 Muestra superioridad Muestra superioridad con más seguridad No muestra superioridad Diferencias entre los tratamientos

Importancia de los IC 95 % para el proceso de evaluación Diferenciar entre significación estadística y relevancia clínica Definición de la equivalencia terapéutica Calcular los IC 95% de los NNT Los análisis de sensibilidad de los estudios económicos

En resumen Fase 1 de evaluación técnica: De lo que se trata es: Expresar de una forma comprensible los datos básicos y aportaciones más relevantes del nuevo fármaco

Bases de la evaluación Otros tipos de variables: -Continuas -Supervivencia, para otro día,…

Resumen Identificar resultados principales Identificar resultados secundarios, subgrupos. Expresar los resultados de forma comprensible RAR y NNT siempre que sea posible Expresar los resultados haciendo constar el valor p y el IC 95% Dimensionar la relevancia clínica

Eficacia Probabilidad de que un promedio de individuos, en una población determinada, se beneficie de la aplicación de una tecnología sanitaria a la resolución de un problema de salud concreto, bajo condiciones IDEALES de actuación establecidas previamente Office of Technology Assessment. Assessing the Efficacy and Safety of Medical Technologies. Washington: Government Printing Office, 1978 (Modificada) Efectividad Probabilidad de que un individuo, en una población indeterminada, se beneficie de la aplicación de una tecnología sanitaria a la resolución de un problema de salud determinado, bajo condiciones REALES de aplicación por personal de salud

100% Población Hipertensa 90% Cobertura Programa 95% Precisión Diagnóstica 76% Eficacia Fármaco 66% Prescripción correcta 65% Cumplimiento paciente EFECTIVIDAD 28% Mejoría salud Registro Tugwell P, Bennet KJ, Sackett DL, Haynes B. The measurement operative loop: a framework for the critical appraisal of need, benefits and costs of health interventions. J Chron Dis 1985; 38:

Calidad de un ensayo clínico 1. 1.Validez Interna 2. 2.Validez Externa La calidad de un artículo depende de quién lo lee C.Campillo

Bases de la evaluación Magnitud de las diferencias

La evidencia de equivalencia

Diferenciar entre significación estadística i significación clínica relevante - -Ejemplo C: Ensayos que muestran diferencias estadísticas, pero no se consideran importantes clínicamente -Ejemplo D: Ensayos que no muestren diferencias estadísticas y tampoco clínicas RAR (IC 95%): ¿Atraviesa el valor de relevancia clínica?

B- Ensayos clínicos que comparan cada uno de los medicamentos con un tercer elemento comparativo común: IC95% Ejemplo Anti-TNF en artitis reumatoide: 4 ensayos independientes de Etanercept, Adalimumab e Infliximab vs Placebo+MTX ¿Se solapan? ¿Similares?

¿ Y la seguridad ?

LIMITACIONES DEL ENSAYO CLÍNICO PARA EVALUAR SEGURIDAD Insuficiente tamaño muestral para detectar RAMs raras ó muy raras Idiosincráticas // Graves // poco predecibles Duración limitada para para identificar RAMs de exposición prolongada Escasa representatividad (exclusión grupos de riesgo) Grupos / raciales /etc. Comorbilidad Interacciones (pluripatológicos / polimedicados) Sesgo de publicación Ejemplo de los COX-2 Errores No se detectan // drop-out por violación protocolo

Novedades vs tto convencional NOVEDADES Mayor nivel de incertidumbre Información limitada proveniente de EECC FARMACOS DE MAYOR EXPERIENCIA Menor nivel de incertidumbre Información proveniente de EC, programa TA, estudios epidemiológicos

Muchas gracias