LA EVOLUCION DEL TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN Y SECUENCIAL DEL CARCINOMA ESCAMOSO DE CABEZA Y CUELLO LOCOREGIONALMENTE AVANZADO Pilar Mut Sanchis

INTRODUCCIÓN 500.000 nuevos casos anuales S/t enfermedad avanzada - Estadio III T3NOMO, T1-3N1M0 o Estadio IV T4N0-1M0, T1-4N2-3M0 Terapias standard: solo 45% a los 2 años libres enfermedad y se causa una gran morbilidad QMT: - inducción -QMT+RT - secuencial

QMT INDUCCION Mayor efecto y mejor tolerancia que en pacientes irradiados Introducción IC: - CDDP 100 mg/m2 dia1 - 5- FU 1000 mg/m2/ d dia 1-5 - Respuestas 60-80 % ( completas 20-30%) ENFERMEDAD RESECABLE dificultad interpretación estudios ENFERMEDAD IRRESECABLE

PRESERVACIÓN ORGANO: VALCSG FASE III Carcinoma epidermoide laringe estadio III-IV Laringuectomia total+VG RT (66-76 Gy) No RO LT+VG RT CDDP/5FU X 2 RC/RP 1c RT(66-76 Gy) 332 N Engl J Med 1991,324:1685-1690 JCO 1994;12:1592-1599

RESULTADOS VALSG Supervivencia a 2 años: 68% ambos grupos Mas recurrencias locales (p=.0005) y menos metastasicas en el 2º grupo (p=.016) 36% del 2º grupo requirió cirugia Preservación organo en 64% pacientes 2º grupo.

RTOG 91-11

RTOG 91-11

ENFERMEDAD IRRESECABLE MACH-NC

ENFERMEDAD IRRESECABLE MACH-NC Lancet 2000;355:949-55

QMT INDUCCIÓN TPF Y TPFL

CRT( QMT+ RT) Nace por el dificil control enf. Locoregional solo con la RT y por la sensibilización al tratamiento producida por los quimioterapicos a costa del aumento de toxicicidad 8% beneficio absoluto supervivencia a los 5 años (p<.001) en comparación al 5 % obtenido con la IC con PF.

CRT

CRT

IC IC: VENTAJAS: - informa pronostico - ajusta tratamiento posterior - trata la enfermedad a distancia - disminuye la enfermedad LR antes de RT - toxicidad transitoria DESVENTAJAS: - retraso en la administración tratamiento local adecuado

CRT VENTAJAS: - tratamiento local perfecto DESVENTAJAS: - inefectivo como terapia sistemica - toxicidad sistemica y local - no informa del pronostico

QMT SECUENCIAL Recomendado para IC: Dosis Plenas PF No estudios de comparación PF vs. platino + taxanos

TPF vs PF EORTC 24971 TPF X4 ( Vaciamiento cervical) Carcinoma epidermoide cabeza y cuello irresecable( excepto nasofaringe, nasal y senos paranasales) TPF X4 ( Vaciamiento cervical) Cirugía? RT 70-74 Gy Seguimiento (según fraccionamiento) 358 PF X4 ( Vaciamiento cervical) Docetaxel 75 mg/m2 dia1, Cisplatino 75 mg/m2 dia 1,5-Fu: 750 mg/m2/dia, dias 1-5 Cisplatino 100 mg/m2 dia 1,5-Fu: 1000 mg/m2/dia, dias1-5 Vermorken et al,J Clin Oncol 2004; 22(Nº14S): 5508

RESULTADOS EORTC 24971 TPF % PF 55.5 11.7 5.2 17.9 76.9 52.5 3.7 7.8 EFECTOS SECUNDARIOS A las 32 meses resultados favorables a TPF: - SLE ( HR 0.72 [ 95% CI 0.56;0.91]) p=.0071 11 vs 8.2 meses - SG a los 3 años son 23.9% ( 95% CI: 17.9%;30.5%)para PF Y 36.5%( 29.3%;43.6%) para TPF - Tasa respuesta ( 67.8% vs 53.6 %) p=.006 TPF % PF Alopecia severa 55.5 11.7 Trombocitopenia 5.2 17.9 Neutropenia 76.9 52.5 Muertes toxicas 3.7 7.8 Vermorken et al,J Clin Oncol 2004; 22(NºN14S): 5508 A los 51meses resultados favorables a TPF SG(HR 0.71, p = 0.0052; media 14.2 meses vs 18.6 ). Remenar el al. ASCO 2006 Annual Meeting Proceeding Part I Vol. 24

Hitt et al. J. Clin Oncol. 2005 23:8636-8645 TPF +CRT vs PF +CRT Hitt et al. J. Clin Oncol. 2005 23:8636-8645

RESULTADOS Hitt et al. J. Clin Oncol. 2005 23:8636-8645 Tiempo a la progresión en meses:TPF 16; PF 12 ASCO 2006 Proceedings part 1 Vol. 24

Hitt et al. J. Clin Oncol. 23:8636-8645 SUPERVIVENCIA GLOBAL ENFERMEDAD RESECABLE TODOS PACIENTES Hitt et al. J. Clin Oncol. 23:8636-8645

EFECTOS SECUNDARIOS

GORTEC 00-01 TPF vs PF preservacion organo hipofaringe y laringe TPF X 3 RC O RP RT( 70 Gy) 220 No respuesta Cx radical + RT PF X 3 Platino: 100 mg/m2 dia1,5-Fu: 1000mg/m2 IC dias 1-5 Docetaxel 75 mg/m2 dia1,Platino 75 mg/m2 dia1,5-Fu 750mg/m2 IC dias 1-5 Objetivo primario: preservación laringe a los 3 años Calais et al, ASCO 2006 Annual Meetings Proceedings Part I Vol. 24

RESULTADOS GORTEC 00-01 TPF vs PF EFECTOS SECUNDARIOS 81.2 % vs 67.4 % cumplieron todo el tratamiento Tasa respuestas completa: 82.8 vs 60.8% p=.0013 Preservación órgano a 3 años: 73 % vs 63% Factores relacionados con mejor respuesta: - Hb> 14 g/dl - Cumplimiento tratamiento> 80% Calais et al, ASCO 2006 Proceedings Part I Vol. 24 TPF % PF % Alopecia 19 2 Neutropenia 57 35 Mucositis III o IV 4 9 Fiebre neutropenica 6 Calais et al, ASCO 2006 Annual Meetings Proceedings Part I Vol. 24

TPF+CRT vs CRT fase II CRT + RT( 66-76 Gy) BRAZO A Disección ganglionar N2/ N3 si 82 RC del primario TPFx3 CRT+RT( 66-76 Gy) BRAZO B TPF (Docetaxel 75mg/m2 dia1, Cisplatino 80mg/m2 dia1, 5FU 800mg/m2 IC dias 1-4) CRT (2 ciclos Cisplatino 20 mg/m2 dias 1-4, 5FU 800 mg/m2 IC dias 1-4 semanas 1 y 6 durante RT Objetivo primario: respuesta completa o Paccagnella el al. 2006 Asco Annual Meetings Proceedings Part 1, Vol 24

RESULTADOS TOXICIDAD CRT Toxicidad inducción: granulocitopenia G3/4 56%( fiebre neutropénica: 7.5%) RC: 20% (95% CI 8-37%) brazo A y 64% (95% CI 45-80%) en brazo B Misma duración CRT en ambos brazos BRAZO A % BRAZO B % Mucositis 42 26 Disfagia 20 9 Reacción cutánea 12 8.6 Astenia 5 3 Paccagnella el al. 2006 Asco Annual Meetings Proceedings Part 1, Vol 24

LOCALMENTE AVANZADO LARINGE Y FARINGE FASE IIb PRESERVACIÓN ÓRGANO TPF x 3 CRT 103 CRT TPF: Docetaxel 75 mg/m2/d1, Cisplatino 100 mg/m2/d1y 5-Fu 1000 mg/m2 IC D1-4 CRT: CDDP 1000 mg/m2 c/3 s + RT 70 Gy Knecht et al. ASCO 2006 Annual Meeting Proceeding Part 1 Vol. 24

Knecht et al. ASCO 2006 Annual Meeting Proceeding Part 1Vol. 24 RESULTADOS Tasa de respuesta total tras inducción: 84%. RC: 55%. Tasa respuesta total tras todo el tto: 97% brazo A vs. 93% brazo B Toxicidad grado 3/4 durante induccion: neutropenia (95%) y renal (25%) Toxicidad grado 3/4 durante CRT:Mucositis(40%) en brazo B y mucositis(43%), neutropenia(46%) y renal(24%) en el brazo A A LOS 2 AÑOS TPF x3 + CRT Brazo A CRT Brazo B Preser-vación órgano NS 91% 87% SLE P=.017 85 % 66% Knecht et al. ASCO 2006 Annual Meeting Proceeding Part 1Vol. 24

CETUXIMAB

SEÑAL EGFR Expresión en casi el 100% canceres cabeza y cuello Slide 3 EGFR signaling The EGFR is activated by ligands binding to the extracellular domain.1,2 Following binding, the receptor monomer forms a dimer with another HER receptor to form either a homodimer (with another EGFR receptor) or a heterodimer (with another receptor of the HER family).2 Dimerization is followed by cross phosphorylation of the tyrosine residues on the receptor pair, which then form docking sites for transient signaling complexes.2 Dissociation of these complexes results in the stimulation of signal cascades, such as the mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway and the anti-apoptotic kinase Akt, leading to gene activation and subsequent cell responses.2 The EGFR signal is inactivated by internalization and then either degradation or recycling of the receptor.2 REFERENCES: Baselga J. Eur J Cancer 2001; 37:S16-22. Yarden Y. Eur J Cancer 2001; 37:S3-S8. Expresión en casi el 100% canceres cabeza y cuello Baselga. Eur J Cancer 2001; 37 Suppl 4:S16-S22.

ERBITUX + RT Slide 10 Pacientes con enfermedad mesurable( estratificados por IK, enfermedad ganglionar y el regimen de RT) Randomizacion RT una o dos veces al dia o boost concomitante 6-7 semanas RT + ERBITUX inicial 400 mg/m2 infusion 2 horas 250 mg/m2 infusion 1hora semanalmente 7–8 dosis ERBITUX + RT in locally advanced SCCHN - Study design Bonner et al. conducted one of the largest studies in this setting, in which patients with measurable locally advanced SCCHN, assessed by a comprehensive head and neck examination and computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI) scans of the head and neck and a chest radiograph, were randomized to receive either RT alone or RT plus weekly ERBITUX (for 7–8 weeks). RT was administered according to one of three fractionation regimens, according to investigator preference: once-daily 70 Gy, 35 fractions; twice daily 72–76.8 Gy, 60–64 fractions; or concomitant boost 72 Gy, 42 fractions. Patients were stratified by: KPS 60%–80% vs 90%–100%; N0 vs N+; T1–3 vs T4 and RT fractionation regimen. ERBITUX was administered as a 400 mg/m² initial dose 1 week prior to RT followed by subsequent doses of 250 mg/m² per week. Patients were followed for a total of 5 years, by physical examination and radiographic imaging (every 4 months for the first 2 years and then every 6 months for the next 3 years). REFERENCE: Bonner J, Harari PM, Giralt J, et al. N Engl J Med 2006; 354:567-78. Seguimiento hasta progresion enfermedad o 5 años Bonner et al. N Engl J Med 2006; 354:567-78.

ERBITUX+ RDT PS > 60% Objetivo 1º: Control locoregional Objetivos 2º: Supervivencia global, supervivencia libre de progresion,tasa de respuestas totales, seguridad y calidad de vida Bonner et al. N Engl J Med 2006; 354:567-78.

RESULTADOS Log-rank p=0.005 Ändern? Hazard ratio 0.68 (CI: 0.52–0.89) Slide 15 Locoregional control (%) Log-rank p=0.005 Hazard ratio 0.68 (CI: 0.52–0.89) Ändern? ERBITUX + RT improves locoregional control over RT alone in locally advanced SCCHN (2) This slide shows the Kaplan-Meier curve for LRC for all patients randomly assigned to ERBITUX plus RT or RT alone. The median duration of LRC was 14.9 months with RT alone and 24.4 months with ERBITUX plus RT (HR 0.68, 95% CI 0.52, 0.89; p=0.005), representing an increase of nearly 10 months in favor of ERBITUX. Overall, the addition of ERBITUX to RT led to a 32% reduction in the risk of locoregional progression. REFERENCE: Bonner J, Harari PM, Giralt J, et al. N Engl J Med 2006; 354:567-78. 14.9 24.4 ERBITUX + RT (n=211) RT alone (n=213) Months Bonner et al. N Engl J Med 2006; 354:567-78.

RESULTADOS Incremento de casi 10 meses en la duración del control locoregional( 24.4 vs 14.9) p= 0.005 Incremento de casi 20 meses supervivencia global( 49 vs. 29.3) p=0.03 Incremento de casi 5 meses en supervivencia libre de progresión( 17.1 vs. 12.4) p= 0.006 No incremento significativo toxicidad aguda por RDT( Mucositis grado 3-5: 52% vs. 56% p= 0.44) Bonner et al. N Engl J Med 2006; 354:567-78.

QT INDUCCION CON ERBITUX FASE II 41 pacientes 6 ciclos semanales : paclitaxel 135 mg/m2, carboplatin auc 2 y cetuximab 400 mg/m2 semana 1. Posteriormente 250 mg/m2 semanales. S/t orofaringe Cx± RT, RT, CRT segun el riesgo EFECTOS TÓXICOS:34% leucopenia 3/4; 47% foliculitis 3(media de 5 ciclos cetuximab); 4% hipersensibilidad GRAVE Respuesta primario: 17% RP y 83% RC Respuesta nodal:70% RP y 27% RC 24% libres enfermedad tras QMT induccion 4 pacientes con recidiva: 2 local y 2 sistémica tras QMT inducción U Kies et al. ASCO 2006 Annual Meeting Proceeding Part 1 Vol. 24