Programa InForMed 2006-2007 Programa de Información y Formación Médica Continuada Para el uso racional del medicamento

Tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos

TNE Ubicuidad: TNE son neoplasias que pueden desarrollarse en cualquier parte del organismo 70% de los casos en la región Gastro-Entero-Pancreática, pero menos 5% neoplasias digestivas Infrecuentes, pero infradiagnosticados Funcionantes con sd. característico / No funcionantes Asociación con riesgo genético (MEN) Heterogeneidad

Tendencias epidemiológicas TNE Incidencia variable SEER 4-10/100.000/año Estudio necrópsico Clinica Mayo 6.500 / 1.000.000 Incidencia creciente: SEER 1973 0.8/100.000 SEER 1999 2.9/100.000

Características definitorias TNE Potencial heterogeneidad celular y biológica Capacidad para captar, descarboxilar y secretar precursores de aminas (APUD) Morfología/Fenotipo: presencia de gránulos de secreción Influencia determinante de estudios IHQ Marcadores epiteliales: CK Marcadores neurales: Neurofilamentos Marcadores endocrinos: Cromogranina A / Sinaptofisina / Enolasa Neuronal Específica

Clasificación TNE Funcionantes / No funcionantes Clasificación OMS: Tumores diferenciados benigno/incierto Carcinomas bien dif. Bajo grado malignidad Carcinomas mal dif. Alto grado malignidad Clasificación según topografía (órganos endocrinos y no endocrinos) Combinación datos anatomo-clínicos y funcionales

Pronóstico TNE Variabilidad Grado histológico / Mitosis por CGA / Actividad proliferativa Ki-67 / Invasión vascular Tamaño Localización Función secretora / Uni-Plurihormonal Estadio Genética molecular: Cromosoma 11q / Cromosoma 18

Principios terapéuticos en los TNE Identificación de síndromes hormonales funcionantes Localización de la neoplasia primaria y valoración resecabilidad potencial Estadificación a distancia Manejo perioperatorio de alteraciones hormonales

CIRUGIA EN TNE Resección quirúrgica local como tratamiento fundamental y potencialmente curativo Cirugía de resección de metástasis hepáticas?

Chen H / J Am Coll Surg 1998;187:88-93 38 pacientes con metástasis hepáticas como localización única 15 pacientes con resección quirúrgica y 23 sin cirugía Probabilidad superv. 5-a: 73% con resección quirúrgica 29% sin cirugía

Sarmiento JM / J Am Coll Surg 2003:197:29-37 170 intervenciones cirugía hepática (120 carcinoides, 32 tumores celulas islotes funcionantes, 18 no funcionantes) Mejoría síntomas en 104 Probabilidad supervivencia: 5-a: 61% 10-a: 35% No diferencias carcinoides/tumores islotes

Chamberlain RS / J Am Coll Surg 2000;190:432-445 85 pacientes con metastasis hepáticas por TNE 34 pacientes con intervención quirúrgica 15 con cirugía potencialmente curativa 19 con resección paliativa Superv. 5-a: 85% cirugía completa 63% cirugía incompleta

Transplante hepático en TNE Lehnert T / Transplantation 1998 103 casos 24% SLE a los 5 años 47% Superv. a los 5 años Le Treut YP / Ann Surg 1997 31 casos 17% SLE a los 5 años 36% Superv. a los 5 años

Quimioembolizacion hepática en TNE Neoplasias primarias o metastaticas en hígado reciben vascularización fundamntalmente desde art. hepática. Concentración QT x 10 si administrada a través de art. hepática respecto a administración vía portal Combinación efecto de isquemia y concentración citotóxico Tasas de respuesta 70-90%. Mediana superv. 24 m Toxicidad significativa (crisis carcinoide)

Tratamiento con RF en TNE Limitada experiencia no sistematizada Menor toxicidad que quimioembolización Limitacion tamaño y localización 34 pacientes con RF mediante laparoscopia (World J Surg 2002:26:985-990): 80% mejoría síntomas 65% disminución marcador biológico 41% sin progresión 28% aparición nuevas lesiones

Tratamiento farmacológico de TNE Análogos Somatostatina mejoran CDV y controla el síndrome carcinoide Mediana supervivencia en Carcinoides Metastáticos (SEER 2001): 1973-1987: 17 m 1988-1999: 37 m P < .00005 Formulaciones de liberación lenta mantienen niveles plasmáticos estables entre 14 y 28 días Control hormonal en 72% de los pacientes

Análogos de Somatostatina Efectos farmacológicos: Inhibición secreción péptidos intestinales Control de motilidad intestinal Regulación de circulación sanguínea intestinal Efecto antiproliferativo: Efecto inhibidor GH Efecto antimitótico mediado por receptores somatostatina Inhibición angiogénesis Inmunomodulación

Análogos de la Somatostatina Octeótrido / Octeótrido acetato LAR Lanreótido / Lanreótido Autogel Octapéptidos Vida media larga Unión SST2 y SST5 Supresión secreción hormonal Diferencias en vida media

Análogos de la Somatostatina: Objetivos terapéuticos Mejoría sintomática y CDV (Lanreótido QLQ-30 / JCO 1999:1111-1117) Prolongación supervivencia Ocasionales respuestas objetivas (carencia de ensayos controlados) Estabilización de la enfermedad en > 50% Posibilidad de tratamientos con dosis altas en pacientes sin respuesta a dosis estandar y con efecto sobre apoptosis

Análogos de la Somatostatina: Efectos secundarios Diarrea líquida 23% Dolor punto inyección 5% Dolor abdominal 5% Náuseas 5% Meteorismo 3% Litiasis biliar 30-50% Modificaciones tolerancia a glucosa

Quimioterapia e Interferón en los Tumores Neuroendocrinos - GEP

¿Cuándo usar la quimioterapia? Al diagnóstico del carcinoma indiferenciado A la progresión tras tratamiento en bien diferenciados A la progresión tras seguimiento y/o bioterapia Al diagnóstico de TNE-Bulky bien diferenciado

Actividad de la mono-Qt en TNE Streptozotocina Clorozotocina 5-Fluorouracilo Adriamicina Dacarbacina Docetaxel Actinomicina D Cisplatino Mitoxantrone Paclitaxel Gemcitabina 14-17 15 18-26 21 13 6 7 9 8 Tratamiento Respuestas (%)

Quimioterapia en TNE indiferenciados Régimen N % RR SG CDDP-VP16 (Seitz 1995) 11 54 (Moertel 1991) 18 67 19 (Mitry1999) 41 42 15 (Fjallskog2001) 36 55 TAX-CBDCA-VP16 (Miranda 2005) 66 14,8 TAX-CDDP-VP16 (Hainsworth 2006) 78 53

Quimioterapia de TNE indiferenciados Régimen N % RR SG CDDP-VP16 (Moertel 1991) 18 27 (*) 67 7 (*) 19 (Mitry1999) 41 11 (*) 42 10 (*) 15 17 (*) (Fjallskog2001) 9 55 54 (*) (*): bien diferenciados

Qt en TNE bien diferenciados de páncreas/duodeno Régimen N RO(%) SG (m) STZ-DOX (Eriksson 1990) CLZ-5FU (Bukowski 1992) STZ-DOX-5FU (Rivera 1998) 5FU-DTIC-EPI (Bajetta 2002) STZ-DOX-5FU (Kouvaraki 2004) STZ-DOX (Delaunoit 2004) TMZ-TAL (Kulke 2006) TMZ-CAP (Isacoff 2006) TMZ-BVZ (Kulke 2006) 84 44 12 82 45 11 17 36 55 27,8 39 59 24 - 21 38

Factores pronósticos en TNE pancreáticos. Kouvaraki, jco 2004. Table 4. Univariate Analysis for 2-Year PFS and OS Variable 2-Year PFS (%) 95% CI P* 2-Year OS (%) LM .01 < .0001      < 75% 37 20 to 54 96.6 90 to 100     > 75% All patients died by 14 months All patients died by 15.5 months Tumor grade .004 NS     Low 94 82 to 100 50 0 to 100     High 30 2 to 61 57 8 to 100 Age, years .04     < 54 26 7 to 44 65 45 to 84      54 51 28 to 74 76 55 to 97 Trial of chemotherapy .08     First line 21 to 54 69 54 to 85     Second line 20 15 to 55 67 13 to 100 Chromogranin A prior to treatment     Increased 30 to 70 81 62 to 100     Normal 92 78 to 100 100 Histologic tumor type     Gastrinoma 33 0 to 68     All other PEC 41 24 to 57 78 64 to 92 Curative resection before treatment     Yes 23 to 78 86 60 to 100     No 15 to 50 64 47 to 81

Factores pronósticos en TNE pancreáticos. Kouvaraki, jco 2004.

Fase III randomizado STZ-ADR vs STZ-5FU vs CLZ (ECOG) STZ 500 mg/m2/d x 5 d c/6 s ADR 50 mg/m2 c/3 s R STZ 500 mg/m2/d x 5 d c/6 s 5FU 400 mg/m2/d x 5 d c/6 s Clorozotocina 150 mg/m2 c/7 s Moertel, NEJM 1992 R

Actividad del tratamiento Esquema 0R (%) OS (a.) TTP (m.) RESP (m.) STZ-ADR 69 2,2 18 STZ-FU 45 1,4 14 CLZ 30 17 20 6,9 6,9

Quimioterapia basada en ADM/STZ. Toxicidad Grados III-IV (%) Gastrointestinal Emesis Diarrea Mucositis 2-11 3-5 4 Cardiotoxicidad 2 Neurotoxicidad 1 Hematológica Neutropenia Trombopenia 10-25 1-18

Quimioterapia en TNE bien diferenciados de intestino medio Esquema N OR (%) OS STZ-FU1984 ADR 80 81 22 21 15 11 MTX-CTX1987 STZ-CTX STZ-FU 16 14 43 33 - 7 FU-ADR-CTX-STZ1987 56 31 10,8 DOX-STZ1988 40 FU-ADR-CDDP1991 27 EPI-FU-DTIC2002 82 28 38 ADR-FU2005 85 78 15,9 15,7 24,3

Quimoterapia en TNEs: conclusiones La quimioterapia es una opción con moderada actividad en TNEs bien diferenciados y con una alta actividad en los pobremente diferenciados. Los tumores pancreáticos responden aparentemente mejor que los tumores bien diferenciados de intestino medio. STZ-ADM se considera el tratamiento estándar para los tumores bien diferenciados, mientras que CDDP-VP16 debería ser de elección para los tumores indiferenciados. Necesarios fase III para determinar el papel de la quimioterapia en los diferentes subgrupos de pacientes

Efecto antitumoral del interferón Actividad inmunomoduladora: - Incrementa actividad de las células NK - Activación de macrófagos - Incremento complejo mayor de histocompatibilidad - Incremento expresión antígenos asociados a tumor Efecto antiangiogénico Actividad prodiferenciadora y proapoptótica Efecto citostático

Estudio fase II con interferón Dosis Resp-biol (%) Resp-Tum (%) Carcinoides Doberauer 1987 Moertel 1989 Hanssen 1989 Bartsch 1990 Öberg 2000 Valimaki 1991 Basser 1991 Doberauer 1991 Janson 1992 Joensuu 1992 Bajetta 1993 7 27 19 18 111 8 17 14 22 34 2-4 MU/m2 24 MU/m2 5 MU/m2 2 MU/m2 3 MU/m2 3-4 MU/m2 2-3 MU/m2 6-30 MU/m2 2-5 MU/m2 50 39 40 44 42 64 25 57 20 10 15 13 12 Pancreaticos Eriksson 1993 5-6 MU/m2 51

Interferón en TNE: Efectos secundarios Síndrome gripal 90% Astenia crónica 50% Depresión 15% Anemia 10% Citolisis hepática 5-10% Fenómenos autoinmunes 30%

Estudios fase II: IFN y análogos-SST Dosis IFN SST Resp-Biol (%) Resp-Tum (%) Janson (1991) 24 9 MU/s 300 mcg/d 77 Frank (1999) 21 15 MU/s 600 mcg/d 69 5 Fjallskog (2003) 16 9 MU/s 450 mcg/d 63 18 Pavel (2006) 17 50-100 mcg/s 20-30 mg 40 12

IFN y análogos SST. Fases III Estudio N Esquema Resultdos P Kölby (2003) 68 IFN OCT-IFN Superv 5 a 30,6 56,8 P=0.132 Faiss (2003) 80 LAN LAN-IFN SLP 1 a 44,4 40 50 P=0,69 Arnold (2005) 109 OCT_IFN OS 35 51 P=0.55

Conclusiones IFN aporta una actividad moderada en el control hormonal y consigue un escaso número de respuestas. En tumores bien diferenciados y de lento crecimiento la bioterapia en preferible a la quimioterapia Análogos-SST e interferón pueden añadirse sin claros datos de beneficio ni en supervivencia global ni en supervivencia libre de progresión Quimioterapia sigue siendo el tratamiento de elección en TNE pobremente diferenciados, del páncreas endocrino y en progresión precoz a la bioterapia.