Citocinas y Quimiocinas

Definición Productos secretados por las células de la inmunidad } mediadores inmunes solubles Se producen en respuesta a microorganismos y otros antígenos. En fase de activación: estimulan crecimiento y diferenciación de los linfocitos. En fases efectoras: activan diferentes células efectoras para la eliminación de m.o. y antígenos.

Cientos de citocinas identificadas Efectos sobre: crecimiento, movilidad, diferenciación o función de células blanco. Según su origen: Monocinas CITOCINAS Linfocinas QUIMIOCINAS Propiedades comunes: productos de secreción péptidos y glicopéptidos bajo peso molecular: 6,000-60,000 Cientos de citocinas identificadas

Características comunes Bajo peso molecular Productos de secreción celular (glicosilados) Regulan la respuesta inmune e inflamación Producidas transitoriamente y actúan localmente Tiene múltiples funciones (superpuestas) Actúan en red, induciendo o inhibiendo el efecto de otras citocinas.

Citocinas Moléculas peptídicas: comunicación intercelular Papel regulador: Respuestas inflamatorias Mecanismos inmunes inespecíficos Respuestas inmunes específicas Desarrollo embrionario y diferenciación celular Cicatrización vs. Reparación Hemopoyesis

Origen Linfocitos Linfocinas Monocitos/Macrófagos Monocinas Mastocitos/Basófilos Eosinófilos Células endoteliales (vasos sanguíneos)

Multifuncionalidad Pleiotropismo Redundancia Efectos autocrino-paracrino-endocrino La respuesta depende de su concentración local, de la presencia simultánea de otras citocinas y del estado de activación de la célula.

Funciones Dependientes de: Categorías: la célula que las producen la célula blanco Categorías: Interferones Factores estimuladores de colonias (FEC-CSF) Factores de necrosis tumorales (TNF) Interleucinas (IL- ) Quimiocinas

Funciones Estimulación de crecimiento celular (factores de crecimiento) HEMATOPOYESIS Respuesta inmune adoptiva Proinflamación Inmunosupresión

Receptores Las citocinas se enlazan a receptores específicos presentes sobre la célula “blanco”, generan una señal que es enviada al interior. Activación de tirosina-kinasas: formación de un complejo receptor Alteran metabolismo y comportamiento de la célula blanco por fosforilación de las kinasas.

Receptores

Interferones Interfieren con la replicación viral Alfa (IFNa / αIFN) Leucocitos Beta (IFNb / ßIFN) Fibroblastos Gamma (IFNg / IFN) Linfocitos T activados

Factores estimuladores de colonias Contribuyen al crecimiento y diferenciación de diversos elementos de la médula ósea. Nombrados por el elemento al que apoyan G-CSF → Granulocitos M-CSF → Macrófagos GM-CSF → Granulocitos y Macrófagos IL-3 → estimula precursores hematopoyéticos Sc-F "stem cell factor" causa diferenciación a GR, GB y Plaquetas

Interleucinas (IL) "comunicación entre" poblaciones de leucocitos Origen: monocitos/mΦ, linfocitos T, B

IL-1 Tres moléculas relacionadas estructuralmente Producida por macrófagos y cél. dendríticas, CPA. Células blanco: Linfocitos T: activación, expresión de receptores IL-2 e IFN-γ, inducción de linfokinas Linfocitos B: proliferación Macrófagos: induce producción de prostaglandinas, IL-1 y quimiocinas. Adipocitos: ↑lipólisis Células tumorales: citotoxicidad Fibroblastos: induce colagenasas Hepatocitos: induce proteínas de fase aguda Tres moléculas relacionadas estructuralmente IL-1α, IL-1ß IL-1 Ra (inhibidor endógeno) Actividades biológicas iguales a las de TNF α e IL-6 (Redundancia) FUNCIÓN PROINFLAMATORIA

IL-1 Estimula linfokinas: En inflamación: IL-2, IL-3, IL-4, IFN, TGFß, G-CSF y GM-CSF Promueve efecto citotóxico en las células efectoras Sinergiza con CSFs para ↑ células inflamatorias en M.O. En inflamación: funciones directas funciones indirectas Induce fiebre, letargia y shock Induce liberación de Prostaglandinas

IL-1 Inhibida por: Diferentes estadíos Artritis reumatoidea: glucocorticoides IL-4. IL-10 IL-13 TGFß PGE2  expresión de IL-1  expresión de IL-1Ra Único mecanismo natural Diferentes estadíos Respuesta Inmune Proceso inflamatorio Resolución Artritis reumatoidea: altos niveles de IL-1 en las articulaciones

IL-2 Proliferación de T activadas Factor de crecimiento autocrino y paracrino secretado por los linfocitos T activados y es esencial para la proliferación clonal de las células T. Función: RESPUESTA INMUNE ADOPTIVA Producida por: Linfocitos T TH2 NK CTL Aumenta la expresión de otras linfocinas IFN IL-1 Proliferación de T activadas Apoptosis de T después de su activación prolongada Sinergia con otras ILs Diferenciación de B a célula secretora de Igs Aumenta actividad de células NK y CTL Aumenta citotoxicidad de MΦ

IL-4 e IL-13 Estrechamente relacionadas Origen: células T activadas, células cebadas y un subgrupo de NK. Función: Promueve la producción de IgE Expresión de receptores FCε Crecimiento y función de mastocitos y eosinófilos Inducción de T a TH2 Suprimen el desarrollo de TH1 Promueven actividad de CTL Proliferación de células B Expresión de MHC-II Inhibe la producción de monocinas

IL-5 Factor de crecimiento y diferenciación de eosinófilos. Origen: células Th2 Función: patogenia de enfermedades alérgicas y asma infecciones helmínticas Induce al basófilo para liberar histamina y leucotrienos.

BIOACTIVIDAD DE IL-1, FNT e IL-6 Efectos en T Activa T, ↑ IL-2 Coproliferación Diferencia Tc Expresión IL-2 Activa T Efectos en B Proliferación Producción Ac Diferenciación de plasmocitos Efectos en PMN Síntesis LTB4 Degranulación Respiración Quimioatracción Activación Tumoricida Si No Fase aguda Caquexia Adhesión Pirógeno endog. Efecto en MØ ↑ citocinas Diferenciación Quimioatracción

IL-7 PRODUCCIÓN DE LINFOCITOS T

Otras Interleucinas IL Origen Función IL-7 Células del estroma tímico y de m.o. Linfopoyesis T y B Funciones de CTL IL-8 Macrófagos Quimiotaxia de neutrófilos y células T. Angiogénesis IL-9 Células T Hemopoyesis y timopoyesis IL-10 Linfocitos TH2, T CD8 y B activados; macrófagos Inhibe producción de citocinas en TH1, NK, y CPAs. IL-12 Linfocitos B y macrófagos Proliferación y función de CTL y NK. Produce IFN-γ. Promueve r.i. celular. IL-15 Células epiteliales y monocitos. No linfocitos. Simula efectos de IL-2 en LT Activa mastocitos y NK IL-16 Linfocitos (CD4 y CD8) Quimiotaxia de CD4, eosinófilos y monocitos. IL-17 Linfocitos T de memoria activadas Promueve proliferación de células T y neutrófilos IL-18 Producción de IFN-γ. Coactiva desarrollo de TH1 y NK

INTERFERONES IFN-I: alfa y beta Protegen contra infecciones virales y favorecen la inmunidad celular frente a m.o. intracelulares. Inhibe replicación viral Aumenta la expresión de MHC-I Estimula el desarrollo de Th1 (IL-12) Inhibe proliferación de células (linfocitos) Fuentes: Macrófagos, neutrófilos y otras células somáticas

INTERFERÓN- Aumenta acción microbicida del Macrófago. IFN-II (MAF) Induce diferenciación de T CD4 vírgenes a Th1. Actúa sobre LB favoreciendo IgG Activa neutrófilos y estimula actividad citolítica de NK ↑ TNF e IL-1↓GM-CSF IFN-II (MAF) Mediador principal de la inflamación Producido por Linfocitos Tactivados: linfocitos granulares (Th1), CD8 y NKa. Atractor y activador de Macrófago.

TGF-ß1 Factor transformador del crecimiento Estimula crecimiento de células in vitro. Desarrollo embrionario Regula reparación y regeneración de tejido Isoformas: ß1, ß2 y ß3 Alta concentración en plaquetas macrófago Linfocitos T, B fibroblastos cél. endoteliales osteoclastos y osteoblastos astrocitos cél. microgliales

TGF-ß1 Quimio-atrayente de leucocitos Induce angiogénesis Controla producción de otras citocinas Causa depósito de matrices extracelulares Disminuye la degradación:↓ proteasas PRINCIPAL EN LA CURACIÓN DE HERIDAS Puede actuar como autocrina para aumentar su propia producción Aumenta cicatrización y fibrosis Lado oscuro de la reparación tisular.

TNF Factor de necrosis tumoral Producida en macrófagos y linfocitos T Necrosis a tumores (caquectina) Relacionado con TNF-ß de los linfocitos (linfotoxina) Facilita la activación de macrófagos y liberación de IL-1 Síntesis de proteínas de fase aguda: PCR, Proteína A amiloide, fibrinógeno. Promueve angiogénesis Produce necrosis hemorrágica y apoptosis tumoral Toxicidad sistémica?

Quimiocinas Quimioatrayentes y activadores en muchos eventos inflamatorios y de reparación tisular. Atracción y activación de macrófagos y PMNs, angiogénesis y fibrogénesis Más de 50 miembros conocidos. Subgrupos por CC (cisteína conservada) CC (beta), CXC (alfa), XC (gamma)-linfotactina- y CX3C (delta) -fractalkina o neurotactina-

Quimiocinas: actividades biológicas Dependen de las condiciones de secreción, del receptor y de las células blanco. Dos categorías funcionales: PROINFLAMATORIAS Quimiotaxia, fibroplasia, angiogénesis Inflamación alérgica, liberación de histamina HOMEOSTÁTICAS Mantenimiento de tejidos normales Desarrollo nervioso y cardíaco Formación de centros germinales (linfocitos B)

Quimiocinas: interacciones biológicas Algunos patógenos han manipulado las QQ o sus receptores para su propio beneficio. Ejemplos: VIH-1 se une a las células CD4 pero necesita receptor de QQ para penetrar e infectar (CXCR4 y CCR5) VHH-8 utiliza los receptores para CC y CXC Supresión de IFN-α y promoción de la replicación de CMV.