Eficacia de levonorgestrel como anticonceptivo de emergencia administrado antes o después de la ovulación Gabriela Noé Instituto Chileno de Medicina Reproductiva

El LNG administrado como anticonceptivo de emergencia (AE) Tiene menor eficacia que el LNG usado como anticonceptivo regular (99% AO vs 85% AE -72h) La eficacia anticonceptiva disminuye cuando aumenta el intervalo de tiempo entre la relación sexual desprotegida y el tratamiento1. Impide la ovulación normal en un 93% de las mujeres cuando se usa antes que se inicie el alza de LH2. Mantiene las propiedades morfológicas y funcionales del endometrio durante la ventana de implantación3. No interfiere con la preñez en monas cuando se administra después de la ovulación4. 1WHO, The Lancet 1998; 352:428 3Meng C.-X. y col. Hum Reprod 2010;25:874 2Croxatto y col. Contraception 2004;70: 442 4Ortiz y col. Hum Reprod 2004;19:1352

¿Por qué no siempre previene el embarazo en la mujer? y ¿Por qué es más efectivo cuanto antes se tome?

OBJETIVOS Determinar si el LNG como AE previene el embarazo cuando se administra antes de la ovulación y después de ella, usando parámetros ecográficos y hormonales del ciclo en curso para establecer el día de la ovulación. Comparar la eficacia anticonceptiva cuando la ovulación se determina con parámetros biológicos del ciclo actual o cuando se estima con datos históricos del largo de ciclos previos y asumiendo fases lúteas de 14 días.

Diseño del estudio Se dio una dosis única de 1.5 mg de LNG Ingresaron 450 mujeres edad 18-38 años con ciclos regulares de 25 a 35 días sin uso de anticonceptivos hormonales en el ciclo de estudio Se dio una dosis única de 1.5 mg de LNG Se tomó una muestra de sangre ( para determinar la concentración de LH, P y E2) Se hizo una ecografía transvaginal (para reconocer la presencia de folículo o cuerpo lúteo y el aspecto de endometrio) Se registraron los datos sobre la relación sexual desprotegida, sobre el ciclo actual y sobre el largo de ciclos precedentes. 57 mujeres con datos incompletos o inciertos para establecer el día del tratamiento, se excluyeron del análisis de efectividad del tratamiento 393 mujeres con datos suficientes para establecer el día del tratamiento y su relación al día del ciclo, se incluyeron en el análisis de eficacia

Valores en porcentaje, n = 450 Edad de las mujeres, razón de la relación sexual desprotegida e intervalo entre la relación sexual y la consulta. Valores en porcentaje, n = 450 Edad Razón Día post coito 18-21 22-27 28-38 Sin *MAC Problema Condón Coito Interrupto 1 2 3 4 47 34 19 53 41 6 64 25 10 La mayoría de las participantes tenían entre 18 y 21 años, no usaron método anticonceptivo (*MAC) o tuvieron problemas con el uso del condón y fueron tratadas dentro de las primeras 24 horas

Distribución de ciclos regulares (24 - 35 días) de mujeres sanas (18 – 38 años) de acuerdo al día de la ovulación*. Datos obtenidos en ciclos controles en estudios previos Número de ciclos n= 149 ciclos Día de la ovulación *día de la ovulación = día de la ruptura folicular (RF) Los ciclos regulares muestran una variación importante en el día de la ovulación, lo que significa que el período fértil puede iniciarse tan temprano como el día 5 del ciclo o terminar tan tarde como el día 21 del ciclo.

Distribución de ciclos regulares (24 - 35 días) de mujeres sanas (18 – 38 años) de acuerdo al largo de la fase lútea**. Datos obtenidos en ciclos controles en estudios previos n=74 ciclos Número de ciclos Largo de la fase lútea **largo de la fase lútea = día de la RF hasta 1er día de menstruación siguiente La mayoría de las mujeres tienen fases lúteas de 13 días y una cantidad importante de 12, 14 o 15 días. Calcular el día de la ovulación como si todas las fases lúteas duraran 14 días implica que las que ovulan los días 12 o 13 y las que ovulan el día 15 son erróneamente consideradas pre-ovulatorias y post-ovulatorias, respectivamente

Concentraciones hormonales y desarrollo folicular de 50 a 120 ciclos controles sincronizados según el día de la ovulación = Dia 0 Mediana y percentiles 25%-75%, CL = cuerpo lúteo  E2 pmol/L O LH UI/L P nmol/L CL CL CL Concentración hormonas Diámetro folicular mm Los cambios hormonales más importantes ocurren en los días periovulatorios Durante los días fértiles del ciclo, -5 a-1 el crecimiento del folículo es lineal, el día de la ovulación = Día 0 se identifica por la ruptura folicular y presencia del cuerpo lúteo

Rango de valores hormonales y de diámetro folicular normalizados al día de la ovulación en ciclos controles (datos de figura diapo 9) Percentil 25% - 75% Día del ciclo - 5 - 4 -3 -2 -1 ovulación +1 +2 LH UI/L 3.6- 5.8 4.2- 8.3 7 - 13 13 - 33 29 - 56 9.0 - 19 5.2 - 9.7 3.6 - 8.5 E2 pmol/L 273- 466 320-489 430-707 597-934 462-850 276-475 199-382 226-387 P nmol/L 1.0-1.9 1.1 - 1.6 1.2 - 2.4 1.7 - 3.4 3.4 - 5.4 4.8 - 8.8 8 - 14 16 - 24 D.F mm 12.5- 15 14 -16.5 15.5- 18 17 -20 18 -22 CL Las concentraciones de LH, E2 y P y la presencia y diámetro de un folículo dominante o de un cuerpo lúteo, en los datos obtenidos en cada mujer, se contrastaron con esta base de datos para determinar si la relación sexual había ocurrido en días fértiles y si el tratamiento se había usado antes o después de la ovulación.

Tabla de Wilcox 221 parejas buscan un embarazo, la ovulación se detecta por la razón de metabolitos de E2 y P y el pico de LH en orina diaria y se registran los días de relación sexual. Como resultado se estableció los días fértiles del ciclo menstrual y la probabilidad de embarazo para cada unos de esos días Días fértiles del ciclo -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 (ovulación) +1 +2 +3 +4 +5 Probabilidad de embarazo clínico % 4 13 8 29 27 En 129 ciclos con una relación sexual en los días fértiles del ciclo En 625 ciclos con relaciones sexuales, los embarazos ocurrieron en los días -5 al día 0 = día de la ovulación Pienso que podemos agregar el n de parejas y de ciclos que contribuyeron a estos datos Wilcox et al NEJM 333:1517,1995; Human Reprod, 13:394, 1998 La probabilidad de embarazo para cada mujer que tuvo la relación sexual en algún día fértil del ciclo, (columna de la izquierda), se determinó según la probabilidad de embarazo clínico establecidas por Wilcox para cada uno de los días fértiles (columna de la derecha).

Ejemplo 1. : Caso 214 17/08/07 día del tratamiento con LNG 1,5mg Folículo dominante 23mm de diámetro LH 41.5 U/L P 4.8 nmol/L E2 520 pmol/L 18/08/07 día siguiente al tratamiento Cuerpo lúteo visualizado con técnica de Doppler LH 5.7 U/L P 5.8 nmol/L E2 215 pmol/L Reporta la relación sexual desprotegida el 16/08/07 un día antes del tratamiento , = día -2 y por lo tanto la probabilidad de embarazo es de 29% día -1 día 0 Ejemplo 1. : Caso 214

Ejemplo 2. : Caso 385 11/05/2009 Día del tratamiento con 1,5mg LNG Cuerpo lúteo visualizado con Técnica de Doppler LH 5.0 P 17.1 nmol /L E2 201 pmol/L Endometrio de 11.8 mm Líquido en fondo de saco posterior Día 2 Reporta la relación sexual desprotegida el 09/05/09 dos día antes del tratamiento , = día 0 y por lo tanto la probabilidad de embarazo es de 8%. Esta mujer se embarazó

Resultados obtenidos con el total de mujeres que proporcionaron datos suficientes y confiables para la asignación del día de la ovulación y el riesgo de embarazo mujeres analizadas 148 Relación con riesgo durante los días fértiles 245 Relación sin riesgo fuera de los días fértiles 103 tratadas antes de la ovulación 45 tratadas después de la ovulación

Prevención de embarazo en las mujeres que tuvieron relación con riesgo y que fueron tratadas con LNG 1,5mg antes y después de la ovulación Tratamiento con LNG Número de casos Esperados / Observados Antes de la ovulación Días -5 a -1 103 16 / 0* Después de la ovulación Días 0 o + 45 8.7 / 8** Fisher’s exact test * p> 0.0001; ** p = 1.00 El tratamiento con 1,5 mg de LNG sólo, previno el embarazo cuando se usó antes de la ovulación. Cuando se usó después de la ovulación, se produjo el mismo número de embarazos que los esperados en mujeres que no toman anticonceptivo de emergencia Noé y col; Contraception 2011; 84:486

Comparación de la distribución de embarazos y eficacia anticonceptiva según el método de estimación del día de la ovulación en los 393 casos analizados n Método de Estimación del día de ovulación sin riesgo con riesgo pre-ovulación post-ovulación Eficacia embarazos estimados/observados embarazos estimados/observados % Hormonas y Ecografía 245 148 103 16 / 0 45 8.7 / 8* 70 Largo de los ciclos previos y fases lúteas de14 días 195 3 198 104 14.6 / 1** 94 16.8 / 4*** 77 Tratamiento con LNG Relación sexual Fisher’s exact test: *P = 1.00; **p = 0.0012; ***p = 0.0085 Al estimar el día de la ovulación usando el largo de ciclos y fases lúteas de 14 días se sobreestima la eficacia anticonceptiva de LNG-AE, debido a que más mujeres se asignan al grupo que tuvo relaciones con riesgo de embarazo. Este mayor número de mujeres resulta en una mayor probabilidad de embarazo de 31.4 y por ende mayor eficacia. El mayor error se produce en el número de mujeres asignadas al grupo que recibe tratamiento post-ovulación, que duplica la probabilidad de embarazo, sin embargo sólo 4 de ellos son asignados a este grupo. Noé y col. Contraception 2011; 84:486

CONCLUSIÓN Estos resultados muestran que el LNG administrado como anticonceptivo de emergencia es muy efectivo para evitar el embarazo cuando se administra antes de la ovulación. Cuando se usa después de la ovulación, se observa el mismo número de embarazos que se hubiesen producido si no se administra el LNG, lo que indica que es improbable que el LNG afecte la implantación del embrión. La gran variabilidad observada en el largo de la fase lútea, determina que, estimar el día de la ovulación asumiendo fases lúteas de 14 días, resulta en una sobrestimación de la eficacia anticonceptiva de LNG administrado como AE. En muchas mujeres que por este método, fueron asignadas a un tratamiento post-ovulatorio, la observación ecográfica comprobó que tenían un folículo dominante, lo que evidencia que fueron tratadas antes de la ovulación.

La anticoncepción hormonal de emergencia advertencia La anticoncepción hormonal de emergencia Consiste en píldoras anticonceptivas que se usan después de una relación sexual sin protección para prevenir un embarazo no planificado Debe considerarse como una alternativa de uso ocasional porque es menos eficaz que los anticonceptivos hormonales de uso regular y tiene mayor costo-efectividad ¡Por fin un salvavidas!