Sistema Parasimpático: 1. Agonistas colinérgicos. 2 Sistema Parasimpático: 1. Agonistas colinérgicos. 2. Antagonistas muscarínicos y nicotínicos. Farmacología UCIMED, 2013. Dra. Carmen Ma. Sánchez Arredondo Especialista en Anestesiología, Hospital México Msc. Farmacología

Introducción a la anatomía del S. Nervioso autónomo

S. Nervioso parasimpático o craneosacral. S S. Nervioso parasimpático o craneosacral. S. Nervioso simpático o toracolumbar

S. Nervioso parasimpático o craneosacral

División anatómica No es división según neurotransmisor La mayoría de fibras que salen del SNC son colinérgicas: pregangliónicas eferentes autonómicas y no autonómicas somáticas (fibras motoras al músculo liso) La mayoría fibras posgangliónicas parasimpáticas y algunas simpáticas son colinérgicas (glándulas sudoríparas)

Receptores autonómicos Receptores colinérgicos Muscarínicos 1, 2, 3, 4, 5 Nicotínicos N, M Receptores adrenérgicos α β dopaminérgicos

Receptores colinérgicos: responden a la acetilcolina R. Muscarínicos: asociado a proteína G R. Nicotínicos: canal iónico: NM muscular (placa motora) NN neuronal (ganglios vegetativos, c.romafines Med.Suprarrenal) Nicotínico neuronal Central (SNC).

Tipos de receptor y localización M1: neuronas del CNS, N postgangliónicas simpáticas, alg sitios presinápticos. M2: músculo liso de miocardio, SNC, algunos sitios presinápticos M3: Gl exocrinas, musculo liso de vasos y endotelio, neuronas del SNC M4: SNC, Terminaciones de N vago M5: endotelio vascular principal SNC, neuronas del SNC NN: Neuronas postgangliónicas, algunas presinápticos colinérgicas NM: placa motora neuromuscular

Muscarinicos: tipo canal asociado a proteína G Muscarinicos: tipo canal asociado a proteína G. Distribuido en SNC, neuronas ganglionares , tejidos periféricos.

R. Nicotínicos: tipo de canal iónico R. Nicotínicos: tipo de canal iónico. Distribuido en membrana motora, membrana de células ganglionares simpáticas y parasimpáticas, SNC.

Receptores Muscarínicos M cerebro y nervios (sus agonistas han sido involucrados en el tratamiento de Alzheimer); neuronas ganglionares ej plexo mientérico de mucosa gástrica M : corazón M: tejidos periféricos: corazón, células musculares lisas secretoras. M: N ganglionares, vasos deferentes, útero, glándulas secretoras y m. Liso

órgano actividad receptor Ojo Musculo circular iris contrae M3 Musculo ciliar corazón Nodo sinuatrial desacelera M2 contractilidad disminuye Vasos sanguíneos Endotelio de vasos corazón, cerebro y vísceras Sintetiza FRDE M3,M5 Musculo bronquial relaja 3 TGI paredes esfínter genitourinario Pared de vejiga útero Pene y gl seminales erección M Piel Glándulas ecrinas (simpática) aumenta

Farmacología del Sistema Parasimpático: 1. Agonistas Colinérgicos

Estimulantes de receptores colinérgicos Musculo liso y corazón Glándulas y endotelio nervio reversible alcaloides Drogas indirectas muscarínicos Drogas actúan directo irreversible receptores Esteres de colina ACH nicotínicos Placa neuromuscular Células de ganglios autonómicos

Agonistas colinérgicos parasimpaticomiméticos Sustancias que tienen acción semejante a la acetilcolina. A. Acción directa: activa directamente receptores Muscarínicos o Nicotínicos B. Acción indirecta: inhiben la enzima AchE, aumentando concentración de acetilcolina en los receptores. Algunos inhiben las Butirilcolinesterasa*.

Agonistas colinérgicos Directos Indirectos

Agonistas colinérgicos Acción Directa A. Esteres de colina Acetilcolina* , metacolina. Carbacol *y betanecol. B. Alcaloides naturales: Muscarina , nicotina Pilocarpina , arecolina y aceclidina F. de síntesis: Oxotremorina

Absorción, distribución y metabolismo Esteres de colina: hidrofílico-insoluble en lípidos. Pobre absorción y distribución en SNC. Acetilcolina rápidamente hidrolizada. Alcaloides terciarios( pilocarpina, nicotina): liposoluble. La muscarina es menos absorbida Excretadas por riñón.

Mecanismo de acción: Agonista de receptor muscarínicos en células cardíacas aumenta el flujo de potasio pero en musculo liso y c. ganglionares es al contrario. Agonista del receptor nicotínico: permite apertura del canal iónico, el flujo del sodio y potasio es según gradiente de concentración; causando despolarización. El bloqueo continua mientras el agonista continúe en el receptor “ bloqueo de despolarización”

Efectos de los estimulantes directos del receptor colinérgico Órgano Respuesta Ojo Musculo circular iris Contrae- miosis Musculo ciliar Contrae- visión cercana Corazón Nodo sinuatrial Desacelera (cronotrópico negativo) atrio Disminuye fuerza contractil – inotrópico negativo Nodo atrio ventricular Disminuye velocidad de conducción (dromotrópico negativo), aumenta período refractario ventrículos Disminuye fuerza contractil ligeramente Vasos sanguíneos Arterias y venas Dilatación vía FRDE, constriccción a altas dosis Pulmón Músculo bronquial contrae Glándulas bronquiales Estimula TGI motilidad Aumenta esfínter Relaja secreción Estimulación Genitourinario detrusor aumenta Trígono y esfínter relaja Glándulas ecrinas (sudoración), lacrimal, nasofaringeas

Efecto farmacológico de Agonistas colinérgicos Acción Directa Ocular: contracción de la pupila- miosis (esfínter del iris) facilitando drenaje de humor acuoso. Reduciendo presión de cámara anterior del ojo. Contraen músculo ciliar: visión cercana

Efecto farmacológico de Agonistas colinérgicos Acción Directa Vías respiratorias: Sx principalmente en asmático. Constricción del musculo liso. Estimulan C. mucosas con aumento en secreción de líquido, iones, glicoproteína de tráquea y bronquios.

Efecto farmacológico de Agonistas colinérgicos Acción Directa Sistema cardiovascular: reducción de FC, disminución fuerza de contracción (inotrópico negativo), velocidad de conducción en nodo atrioventricular (dromotropismo negativo), vasodilatación generalizada arteriolar. Aparato gastrointestinal: aumentan la actividad motora y secretora ácida de todo el aparato, aumento en actividad de glándulas salivales; aumentan peristálsis, tránsito intestinal (heces diarreicas y cólicos intestinales)y relajación de esfínteres.

Efecto farmacológico de Agonistas colinérgicos Acción Directa Vías urinarias: estimulan detrusor, relajan trígono y el esfínter de la vejiga, favoreciendo la micción. Glándulas exocrinas: estimulan secreción de glándulas sudoríparas, salivales.

Unión Neuromuscular: inmediata despolarización Unión Neuromuscular: inmediata despolarización. Fasciculaciones de unidades motoras independientes, y luego bloqueo de transmisión persiste aun cuando la membrana este repolarizada. Otras glándulas: lacrimales, nasofaríngeas, sudoración

Efecto farmacológico de Agonistas colinérgicos . Acción Directa SNC : Receptores muscarínicos (SNC) y nicotínicos (Medula) ésteres de colina: difícilmente atraviesan la barrera hematoencefalica, sus efectos centrales son mínimos. Los alcaloides: pilocarpina, oxotremorina, si entran produciendo toxicidad: espasticidad, ataxia, temblor. Oxotremorina: antinocicepción, tremor, hipotermia. Nicotina: activa-desensibiliza, mayor liberación de dopamina relacionada con la adicción al tabaco. Desensibilización sostenida relacionada a régimen con nicotina para cesación de fumado.

Reacciones adversas de los colinérgicos de acción directa Por activación generalizada: Náusea, vómito, dolor subesternal, constricción bronquial, bloqueos de conducción cardíaca, diaforesis, espasmos intestinales, salivación, dificultad de acomodación ocular.

Agonistas colinérgicos de acción indirecta: fármacos inhibidores de Ach E Mecanismo de acción: Inhiben la enzima acetilcolinesterasa que hidroliza la acetilcolina. La acetilcolina liberada por los impulsos nerviosos se acumula en los receptores Muscarínicos y nicotínicos.

Agonistas colinérgicos de acción indirecta: fármacos inhibidores de Ach E 1. Carbamatos: Clínica: Fisostigmina, neostigmina, piridostigmina, rivastigmina. Agrícolas: baigón, carbaril 2. Alcohol simple: edrofonio 3. Organofosforados: Inactivación irreversible, muy liposolubles. Oftálmicos: isoflurato, ecotiopato. Insecticidas: paratión, malathion, paraoxon. 4. Otros: galantamina, tacrina, donepezilo.

Amonio cuaternario: edrofonio + Acido carbámico: neostigmina, piridostigmina: absorción pobre, insoluble en lípidos, casi no van a SNC Amina terciaria, carbamato: fisostigmina. Bien absorbida a SNC Derivados del ácido orgánico fosfórico : organofosforados: Bien absorbido por SNC, piel, pulmón intestino Ecotiopato es excepción, es bien estable en solución acuosa, uso oftálmico.

Mecanismo de acción: Inhibición de la acetilcolinesterasa, pero la butirilcolinesterasa también. AchE :Acetila la enzima liberando colina. Los inhibidores de la colinesterasa se unen al sitio activo de la enzima impidiendo la union de la acetilcolina. Aumentan la concentración de la acetilcolina endógena en el receptor colinérgico. Con organofosforados la enzima es fosforilada, su unión es muy estable y entra en un proceso de envejecimiento (más difícil de separar)desde 10 min - 48horas. Edrofonio: 2-10 min carbamatos;: 30 min- 6h

Efectos en diversos órganos: Principalmente TGI, Cardiovascular. SNC ( organofosforados, rivastigmina, tacrina, donepezil): los liposolubles-activación en EEG. Altas concentraciones; convulsiones, coma, paro respiratorio. No atraviesan al SNC: neostigmina y edrofonio S. Cardiovascular: Pueden aumentar actividad simpática o parasimpática. Predominan en corazón los parasimpáticos. Ptes Alzheimer en tx a veces hipertensión. A dosis altas: paro cardiaco, bradicardia severa, hipotensión.

Agonistas colinérgicos de acción indirecta: fármacos inhibidores de Ach E Sistema cardiovascular: dosis bajas: bradicardia moderada, reducción de contractilidad auricular. dosis altas: fuerte reducción de gasto cardíaco e hipotensión arterial.

Agonistas colinérgicos de acción indirecta: fármacos inhibidores de Ach E Órganos diversos : aumento del tono de bronquiolos (bronconstricción), secreción gl. lacrimales, sudoríparas salivales acino- pancreáticas. A dosis bajas podrían estimular la transmisión simpática como parasimpática de ganglios vegetativos pero a dosis altas la bloquean por la despolarización permanente de receptores nicotínicos.

Agonistas colinérgicos de acción indirecta: fármacos inhibidores de Ach E Ojo hiperemia, miosis, contracción del músculo ciliar (alteración de la acomodación, dificultad de visión cercana) Aparato genitourinario estimulan tono, peristálsis. (tx para íleo paralítico), cuadros diarreicos, dolor tipo cólico. Aumentan secreción gástrica, aumentan peristálsis de uréteres, contracción del detrusor, facilitando la micción en caso de atonía vesical.

Unión neuromuscular: Placa motora: aumentan y prolongan acción de acetilcolina, permite restablecer adecuada transmisión (si hay antagonistas como relajantes musculares o por anticuerpos) Terapéutico: a bajas dosis intensifica la función fisiológica de la acetilcolina, incrementando la fuerza muscular. A altas dosis: fibrilación muscular, fasciculación, bloqueo no despolarizante ej succinilcolina.

Usos terapéuticos de los inhibidores de colinesterasas clase usos duración Alcohol edrofonio Miastenia Gravis, ileus, arritmias . 5-15 min Carbamatos y relacionados neostigmina Miastenia, ileus, atonía de vejiga o intestino, revertir la relativa deficiencia de ACh en el bloqueo neuromuscular 0.5-2 hr piridostigmina miastenia 3-6 hr fisostigmina glaucoma ambenonium 4-8 hr demecarium 4-6 hr Organofosforados ecotiopato 100 hr.

Usos terapéuticos de los fármacos colinomiméticos Evento clínico fármaco Parálisis motora neostigmina (se asocia con fármaco antimuscarínico) Miastenia Gravis dx (edrofonio), el tx (neostigmina o piridostigmina). Ileo paralítico Betanecol Retención gástrica, distensión abdominal postQx Megacolon congénito o ileo adinámico por fármacos. Reflujo gastroesofágico o gastroparesia Atonía vesical, postoperatoria o postparto, casos de vejiga hipotónica de origen miógeno o neurógeno. Retención de orina, y vaciamiento insuficiente si no hay obstrucción orgánica Betanecol, neostigmina Retención urinaria Aumento salivación: por S. Sjögren´s Pilocarpina Glaucoma Pasado : Pilocarpina,ecotiopato, demecarium. Taquiarritmias supraventriculares edrofonio Intoxicación con antimuscarínicos-antidepresivos tricíclicos, atropina, antipsicóticos. Fisostigmina- entra SNC Alzheimer Donezepil, galantamina,rivastigmina. Tacrina ( toxicidad hepática)

Farmacos colinomiméticos- Subclase Esteres de colina-directo Betanecol- metacolina Carbacol- acetilcolina Directo-alcaloides o sintéticos pilocarpina Cevimelina similar a pilocarpina Directo, agonista nicotínico nicotina Vareniclina- uso para cesación de fumado Inhibidores de colinesterasa de corta acción (Alcohol) edrofonio Inhibidores de colinesterasa de acción intermedia Neostigmina- rivastigmina-piridostigmina Inhibidores de colinesterasa de larga acción ecotiopato malation paration

Sistema parasimpático. 2. Antagonistas muscarínicos y nicotínicos Sistema parasimpático. 2.Antagonistas muscarínicos y nicotínicos. Parasimpaticolíticos

Antagonistas muscarínicos Inhiben de forma preferente y competitiva R colinérgicos muscarínicos. Esta selectividad se puede perder por usar dosis elevadas/ por modificaciones estructurales químicas que bloquen R. nicotínicos. Prototipo es la atropina Los bloqueadores nicotínicos son los bloqueadores ganglionares y neuromusculares

Antagonistas muscarínicos Clasificación según origen, estructura, selectividad. Origen Naturales: atropina y escopolamina Sintéticos o semisintéticos: glicopirrolato, ipratropio, tiatropio, homatropina, tolterodina, pirenzepina, telenzepina, tripitamina, darifenacina.

Antagonistas muscarínicos Estructura química Estructura terciaria: Atropina, escopolamina, benzotrapina, homatropina, tropicamida, diciclomina, trimebutina, tolterodina, pirenzepina, telenzepina, tripitamina, darifenacina. Atraviesan barrera hematoencefalica (se usan como antiparkinsonianos), se absorben fácilmente Estructura cuaternaria: metescopolamina, ipratropio, tiotropio, bitilescopolamina, glicopirrolato. Acción local, poca absorción, no atraviesan barrera hematoencefalica,

Antagonistas muscarínicos Según selectividad: No selectivos: Atropina, escopolamina, benzotropina, diciclomina, tropicamida, tolterodina, homatropina, metescopolamina, butlescopolamina, ipratropio, tiotropio. Selectivos: M1: pirenzepina y telezepina; M2: tripitamina; M3: darifenacina.

Química y farmacocinética Prototipo: Atropina ( Hyoscyamina) (Derivada de la Planta Atropa Belladona ) y Escopolamina (hyoscina) : aminas terciarias. Antihistamínicos, antipsicóticos, antidepresivos. Los sintéticos aminas cuaternarias tienen reducidos efectos en SNC

Absorción: aminas terciarias son bien absorbidas desde intestino y conjuntivas. Las cuaternarias poca absorción. Distribución: a. terciarias penetran SNC. A. Cuaternarias relativamente pobre. Metabolismo y excreción: aprox 13 hrs, 50% incambiable por orina. Sale de los órganos pero en ojo efectos por aprox 72 hrs.

Antagonistas muscarínicos Atropina y Escopolamina, Farmacocinética Atropina y escopolamina se absorben bien, penetran la barrera hematoencefalica y placentaria, mucosas y conjuntivas.

Mecanismo de acción: Atropina da bloqueo reversible, altamente selectivo para receptores muscarínicos, pobre para los nicotínicos. No selectiva entre los muscarínicos. Los compuestos sintéticos son poco selectivos para los receptores muscarínicos y nicotínicos Su efectividad varía según el tejido.

Orden de aparición de la acción: Glándulas salivales, bronquiales y sudoríparas Músculo liso vascular y sistema de conducción cardíaca Músculo liso ocular Tubo digestivo y vías urinarias. Glándulas. de secreción gástrica y receptores muscarínicos de ganglios vegetativos.

Acciones Glándulas exocrinas: Bronquiales (inhibe hipersecreción); gástricas ( inhibe estimulación de acido gástrico) Relajación músculo liso: Broncodilatación (ipratropio), espasmolísis biliar o renal (escopolamina), disminuye tono de la pupila Cardioaceleración Efectos en SNC: (escopolamina) agitación psicótica, prevención de la cinetósis.

Efectos de antagonistas muscarínicos naturales atropina y escopolamina Tubo digestivo: motilidad y función secretora disminuida. Sequedad de boca; TGI: inhibe tono y peristálsis, retrasa vaciamiento gástrico, menos efectiva en reducción de pepsina y ácido. En Intestino delgado y grueso: Reduce tono y peristálsis Vías urinaria: relaja musculo liso vesical y de uréteres. Perjudicial cuando hay obstáculo orgánico (hipertrofia prostática). Puede propiciar retención de orina. Glándulas de la sudoración: suprime el sudor termoregulado. Bloqueo de fibras colinérgicas simpáticas. Puede causar aumento de la temperatura, en adultos solo con altas dosis pero en niños con dosis usuales “ fiebre atropinica”

Efectos de antagonistas muscarínicos naturales atropina y escopolamina Aparato cardiovascular: aumentan la frecuencia automaticidad del nodo SA, la velocidad de conducción auriculoventricular, eliminación en corazón del tono vagal, bloquean las respuestas miocárdicas reflejas mediadas por el vago. Acción directa en vasos es mínima; dosis altas pueden dar vasodilatación (rubor y calor)

Efectos de antagonistas muscarínicos naturales atropina y escopolamina SNC: Atropina: Dosis normales: atropina sin efecto. Altas dosis: excitación, nerviosismo, irritabilidad, nerviosismo, desorientación, alucinaciones y delirio. Dosis muy altas: depresión central, coma y parálisis bulbar Escopolamina: somnolencia Ambos pueden interferir con la recepción, almacenamiento y recuperación de información, (importante en ancianos)

Efectos de antagonistas muscarínicos naturales atropina y escopolamina Sistema ocular: bloquea las respuestas del esfínter del iris resultando una actividad simpática sin oposición: midriasis. Relajación del músculo ciliar del cristalino (perdida capacidad de acomodación/ciclopléjia). Fotofobia, visión borrosa. Glandulas Secretoras: se bloquea la sudoración (piel caliente/intoxicación), aumento de temperatura, inhiben parcialmente la secreción lacrimal. Aparato respiratorio: disminuye secreción de GL mucosas de nasal, faringolaríngea, traqueal y bronquial, broncorelajación.

Aplicaciones terapéuticas Hiperactividad gastrointestinal (colon irritable, cólicos) Vejiga hiperactiva Anestesia: disminuir secreciones, impedir aparición de reflejos vagales. Oftálmicas: midriasis, ciclopléjia Enfermedad Cardiovascular: bradicardias, bloqueos Enfermedad respiratoria: disminuir secreciones y bronco constricción Úlcera gastrointestinal.

Aplicaciones terapéuticas de bloqueadores muscarínicos SNC Parkinson Mayoría de antimuscarínico Vértigo Escopolamina y antihistamínicos con efectos muscarínicos Oftalmológicos Revisión de retina No deben usarse solo para midriasis, solo que se requiera prolongada acción. Homatropina y tropicamida. Acción limitada al iris y músculo de la acomodación. Prevenir las sinequias en uveítis o iritis Homatropina ( larga acción), atropina, escopolamina, homatropina, ciclopentolato,tropicamida. Desordenes respiratorios EPOC ( fumadores crónicos), asma Ipatropium, tiotropium ( no selectivos)..Análogos sintéticos de atropina inhalados. PreQx atropina, escopolamina ( amnesia también) Desorden cardiovascular Hiperactividad de reflejos del seno carotideo. Cardiomiopatía dilatada crean anticuerpos contra receptores muscarínicos Enfermedad de Graves Atropina o relacionados. Desorden GI: Hipermotilidad ( diarrea del viajero) Metilescopolamina y butilescopolamina. hiosciamina Diciclomina: relaja fibra muscular lisa, tiene fines antiespasmódico Genitourinario Urgencia urinaria por inflamación, vejiga hiperactiva, espasmos post cirugía urológica, orina involuntaria: mielomeningocele, enf. neurológicas Trospium ( no selectivo) pero menos efecto a nivel del SNC Darifenacina, solifenacina: mas selectivos Tolterodina, fesosterodina: selectivos Imipramina con alta actividad antimuscarínico ( para incontinencia urinaria.

Efectos adversos: Midriasis, cicloplegia en tx para TGI. Atropina en adultos es segura, niños son muy sensibles. Utilizada para alucinaciones-intoxicación: boca seca, midriasis, taquicardia, piel caliente, enrojecida, delirium, temperatura corporal elevada.

Contraindicaciones relativas Glaucoma Hipertrofia prostática (cuidado en adulto mayor)

Antimuscarínicos sintéticos y semisintéticos Antimuscarínicos selectivo Pirenzepina: actúa en plexos mientéricos, útil en tx de úlcera gástrica. Telenzepina: con acción 4-10 veces mayor. Darifenacina: tx vejiga hiperactiva.