Estudio de evaluación de isquemia perioperatoria PerOperative ISchemic Evaluation study: PeriOperative ISchemic Evaluation study: The POISE study

Comité Organizador Co- principal investigators: Drs. P.J. Devereaux & Homer Yang, Co- principal investigators: Drs. P.J. Devereaux & Homer Yang, Chair of the Steering Committee Dr. Salim Yusuf Chair of the Steering Committee Dr. Salim Yusuf Chair of the Event Adjudication Committee Dr. Gordon Guyatt Chair of the Event Adjudication Committee Dr. Gordon Guyatt Project coordinator: Dr. Joanne Pasquale Project coordinator: Dr. Joanne Pasquale

Diseño Ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado y controlado de metoprolol vs placebo en pacientes de moderado y alto riesgo cardiovascular que serán sometidos a cirugía no cardíaca. Ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado y controlado de metoprolol vs placebo en pacientes de moderado y alto riesgo cardiovascular que serán sometidos a cirugía no cardíaca. Se incluirán pacientes. Se incluirán pacientes. Coordinación central : Universidad de Mc Master (Canadá) Coordinación central : Universidad de Mc Master (Canadá)

POISE

Objetivo primario Impacto de la administración de Metoprolol perioperatorio en el riesgo de eventos cardiovasculares (muerte cardiovascular o IAM no fatal o paro cardíaco no fatal) a los 30 días de la cirugía, en pacientes de moderado y alto riesgo (enfermedad cardiovascular aterosclerótica o de alto riesgo de enfermedad coronaria) que se someten a cirugía no cardíaca. Impacto de la administración de Metoprolol perioperatorio en el riesgo de eventos cardiovasculares (muerte cardiovascular o IAM no fatal o paro cardíaco no fatal) a los 30 días de la cirugía, en pacientes de moderado y alto riesgo (enfermedad cardiovascular aterosclerótica o de alto riesgo de enfermedad coronaria) que se someten a cirugía no cardíaca.

Objetivos secundarios Impacto de la administración de metoprolol al año de la cirugía. Impacto de la administración de metoprolol al año de la cirugía. mortalidad total, mortalidad de causa cardiovacular e IAM no fatal. mortalidad total, mortalidad de causa cardiovacular e IAM no fatal.

Objetivos secundarios Tiempo de hospitalización total y en Unidad de Cuidados Críticos. Tiempo de hospitalización total y en Unidad de Cuidados Críticos. Evaluación a los 30 días del riesgo de FA clínicamente significativa, reinternación por causa cardíaca, IAM no fatal, paro cardíaco no fatal, mortalidad cardiovascular y total, necesidad de revascularización Evaluación a los 30 días del riesgo de FA clínicamente significativa, reinternación por causa cardíaca, IAM no fatal, paro cardíaco no fatal, mortalidad cardiovascular y total, necesidad de revascularización

Objetivos secundarios Riesgo de ICC a los 30 días. Riesgo de ICC a los 30 días. Riesgo de bradicardia clínicamente significativa a los 30 días. Riesgo de bradicardia clínicamente significativa a los 30 días. Riesgo de hipotensión clínicamente significativa a los 30 días. Riesgo de hipotensión clínicamente significativa a los 30 días.

Financiamiento Canadian Institutes for Health Research (CIHR). Canadian Institutes for Health Research (CIHR). Astra-Zeneca aportó la droga. Astra-Zeneca aportó la droga. 250 dólares canadienses por paciente. 250 dólares canadienses por paciente.

Criterios de inclusión Pacientes que serán sometidos a cirugía no cardíaca con: Pacientes que serán sometidos a cirugía no cardíaca con: 1- Edad  45 años. 2- Estadía postoperatoria esperada  24 hs 3- Cumplan 1 de los siguientes criterios:

Criterios de inclusión A- Enfermedad coronaria B- Enfermedad vascular periférica C- ACV relacionado a aterotrombosis D- Hospitalizado por ICC en los 3 años previos a la aleatorización E- Será sometido a cirugía vascular mayor F- Cumple 3 de los siguientes criterios: - Cirugía de alto riesgo (intratorácica/peritoneal) - Cirugía de emergencia/urgencia - Historia de ICC - Historia de TIA - Diabetes con insulina o HGO - Creatinina preoperatoria > 2 mg/dl - Edad > 70 años

Criterios de exclusión 1- Contraindicaciones para el metoprolol: - Bradicardia (FC < 50 l/min) - B AV 2 o 3 grado sin MCP - Asma activa en la última década/ EPOC con broncoespasmo demostrado en test de función pulmonar

Criterios de exclusión 2- Plan de utilizar B bloqueantes preoperatorios o durante los primeros 30 días postoperatorios 3- Evento adverso previo a B bloqueantes 4- Revascularización coronaria completa en los 5 años previos, sin evidencia de isquemia residual 5- Procedimientos quirúrgicos de bajo riesgo (transplante de córnea, procedimientos transuretrales u OFT, reparación de nervios) 6- Uso concomitante de Verapamilo 7- Enrolamiento previo

Aspectos operativos Etapa 1 Screening Consentimiento 1. Detección, inclusión y firma del Consentimiento Informado. 2. Participantes: Médico de cabecera o del prequirúrgico, cardiólogos y anestesistas. 3. Aclarar al paciente que debe ingresar al menos 4 hs antes de la cirugía 4. Avisar a aleatorizadores

Etapa 2: Aleatorización Aleatorización: Farmacia/Anestesia a 2-4 hs del preoperatorio asistidos por el Dr. Pablo Tesolín y Dra. Victoria Wurcel. Aleatorización: Farmacia/Anestesia a 2-4 hs del preoperatorio asistidos por el Dr. Pablo Tesolín y Dra. Victoria Wurcel. 1. Procedimiento de doble chequeo de criterios de inclusión/exclusión y consentimiento informado 2. Aleatorización centralizada telefónica 3. Farmacia enviará administra la droga properatoria V.O. y envía el pack a la sala de recuperación anestésica el número de pack asignado (ciego). 4. Anestesia administrará la droga en la recuperación antes de pasar a la sala asignada Los packs se almacenarán en Farmacia Los packs se almacenarán en Farmacia

Etapa 3: Intervención prequirúrgica Participante: Responsable de Farmacia/Anestesia Participante: Responsable de Farmacia/Anestesia Metoprolol CR 100 mg vía oral (1/2 comprimido de 200 mg) 2-4 hs antes de la cirugía, o placebo (1/2 comprimido) Metoprolol CR 100 mg vía oral (1/2 comprimido de 200 mg) 2-4 hs antes de la cirugía, o placebo (1/2 comprimido) Transporte del pack del paciente hasta el lugar de internación postquirúrgico y entrega al responsable del estudio del sector Transporte del pack del paciente hasta el lugar de internación postquirúrgico y entrega al responsable del estudio del sector Informar al equipo quirúrgico que el paciente está en protocolo Informar al equipo quirúrgico que el paciente está en protocolo Registro de todo el proceso en la Historia Clínica Electrónica según hoja de ruta Registro de todo el proceso en la Historia Clínica Electrónica según hoja de ruta

Participantes: Responsable en UTIA, Unidad de Terapia Intermedia, Unidad Coronaria, Cirugía Participantes: Responsable en UTIA, Unidad de Terapia Intermedia, Unidad Coronaria, Cirugía 2 da dosis tan pronto como sea posible dentro de las primeras 6 hs postoperatorias (máximo) 2 da dosis tan pronto como sea posible dentro de las primeras 6 hs postoperatorias (máximo) -Metoprolol 100 mg vía oral o placebo (si tolera vía oral y FC  80 y TAS  100 mm Hg) o - Metoprolol IV o placebo en infusión lenta o bolo. Infusión: 15 mg en minibag de SF a pasar en 60 minutos Bolos: 5 mg (en 2 minutos) cada 5 minutos hasta un máximo de 3 bolos (si TAS  100 mm Hg y FC  50 lat/min al final de cada intervalo de 5 minutos) Etapa 4: Intervención postquirúrgica

Etapa 4. Intervención postquirúrgica Se continúa con metoprolol IV cada 6 hs desde la 2 da dosis hasta que sea posible pasar a vía oral. Se continúa con metoprolol IV cada 6 hs desde la 2 da dosis hasta que sea posible pasar a vía oral. A la mañana del primer día postoperatorio se administra metoprolol 200 mg vía oral (o placebo), si tolera la vía oral. A la mañana del primer día postoperatorio se administra metoprolol 200 mg vía oral (o placebo), si tolera la vía oral. Seguirá con 1 comp diario a la mañana de metoprolol 200 mg o placebo, durante 30 días (dar la medicación del estudio al paciente previa al alta) a cargo del servicio participante. Seguirá con 1 comp diario a la mañana de metoprolol 200 mg o placebo, durante 30 días (dar la medicación del estudio al paciente previa al alta) a cargo del servicio participante.

Etapa 4: Intervención postquirúrgica Debe registrarse en la Historia Clínica Electrónica el procedimiento, incluyendo FC y TA previa a la administración Debe registrarse en la Historia Clínica Electrónica el procedimiento, incluyendo FC y TA previa a la administración Metoprolol vía oral: Metoprolol vía oral: -Si FC < 45 o TAS < 100, no se debe administrar esa dosis, y las dosis siguientes serán la mitad -Si FC entre y TAS  100 retrasar la dosis 12 hs

Etapa 4 Metoprolol IV lento: Documentar TAS y FC a los 10 min de comenzar la infusión, a los 30 minutos y a los 60 minutos. Metoprolol IV lento: Documentar TAS y FC a los 10 min de comenzar la infusión, a los 30 minutos y a los 60 minutos. Suspender la infusión si la TAS < 100 o FC < 50 en cualquier momento. La próxima dosis será de 10 mg en vez de 15 mg. Suspender la infusión si la TAS < 100 o FC < 50 en cualquier momento. La próxima dosis será de 10 mg en vez de 15 mg. Si en cualquier momento desarrolla signos de ICC o broncoespasmo se suspenderá la medicación hasta que el médico tratante decida si es seguro continuar (rápida resolución con B2, monitoreo cercano con la próxima dosis). De continuar ante la resolución del cuadro de ICC, seguirá con 100 mg vía oral o 10 mg IV. Si en cualquier momento desarrolla signos de ICC o broncoespasmo se suspenderá la medicación hasta que el médico tratante decida si es seguro continuar (rápida resolución con B2, monitoreo cercano con la próxima dosis). De continuar ante la resolución del cuadro de ICC, seguirá con 100 mg vía oral o 10 mg IV.

Etapa 4 Si desarrolla B AV 1 grado con PR > 0,30, o B AV de 2 o 3 grado debe suspenderse la medicación hasta la resolución del cuadro o colocación de MCP. Al reiniciar se hará con 100 mg vía oral o 10 mg iv. Si desarrolla B AV 1 grado con PR > 0,30, o B AV de 2 o 3 grado debe suspenderse la medicación hasta la resolución del cuadro o colocación de MCP. Al reiniciar se hará con 100 mg vía oral o 10 mg iv. De ser necesaria la utilización de un b bloqueante durante los primeros 30 días postoperatorios, se debe suspender la medicación del estudio y documentar la utilización abierta del b bloqueante en la historia clínica electrónica. Si se utilizó para controlar la FC en una FA rápida, reinstaurar la medicación del estudio y suspender el B bloq abierto tan pronto como revierta o se controle la FC con otra droga. De ser necesaria la utilización de un b bloqueante durante los primeros 30 días postoperatorios, se debe suspender la medicación del estudio y documentar la utilización abierta del b bloqueante en la historia clínica electrónica. Si se utilizó para controlar la FC en una FA rápida, reinstaurar la medicación del estudio y suspender el B bloq abierto tan pronto como revierta o se controle la FC con otra droga.

Etapa 4 Si se pasó a B bloqueante abierto por angina de pecho, se recomienda suspenderlo y reiniciar la medicación del estudio uno a dos días después de la resolución de los síntomas. Si se pasó a B bloqueante abierto por angina de pecho, se recomienda suspenderlo y reiniciar la medicación del estudio uno a dos días después de la resolución de los síntomas. Si el paciente tuvo un paro cardíaco no fatal no debido a asistolia, se recomienda seguir con la medicación del estudio luego de resuelto el cuadro. Si se debió a asistolia suspender la medicación del estudio en forma definitiva. Si el paciente tuvo un paro cardíaco no fatal no debido a asistolia, se recomienda seguir con la medicación del estudio luego de resuelto el cuadro. Si se debió a asistolia suspender la medicación del estudio en forma definitiva. Si el paciente desarrolla IAM suspender definitivamente la droga del estudio y pasar a b bloq abierto. Si el paciente desarrolla IAM suspender definitivamente la droga del estudio y pasar a b bloq abierto. Todo procedimiento debe documentarse en la Historia Clínica Electrónica Todo procedimiento debe documentarse en la Historia Clínica Electrónica

Etapa 4: Seguimiento a corto plazo -ECG: 6-12 hs postoperatorio, día 1 y día 2 -CK-MB: 6-12 hs postoperatorio, día 1, 2 y 3 -Interpretación del ECG (según criterios de isquemia enunciados en el protocolo) y valores de enzimas cardíacas (con valores normales) en la historia clínica electrónica. -Indicación de continuar con la medicación del estudio por 30 días y de visita de control al día 30 con Dr. Tesolín/Dra. Wurcel - Informar al Dr. Tesolín/Dra. Wurcel cualquier evento adverso registrado, retraso/suspensión de la medicación del estudio dentro de las 12 hs de ocurrido, y del alta hospitalaria del paciente (antes de que se realice).

Etapa 5: Evaluación previa al alta y CRF Participantes: Dr. Tesolín / Dra. Wurcel Participantes: Dr. Tesolín / Dra. Wurcel Revisión de la Historia Clínica previa al alta para evaluar puntos finales primarios o secundarios. Revisión de la Historia Clínica previa al alta para evaluar puntos finales primarios o secundarios. Llenado de CRFs Llenado de CRFs

Etapa 6: Seguimiento a corto plazo Participantes: Dr.Tesolín / Dra. Wurcel Participantes: Dr.Tesolín / Dra. Wurcel Contacto telefónico/visita a los 30 días, buscando puntos finales. Si positivo se contactará al médico interviniente para adquirir la documentación correspondiente. Contacto telefónico/visita a los 30 días, buscando puntos finales. Si positivo se contactará al médico interviniente para adquirir la documentación correspondiente. ECG a los 30 días e interpretación según criterios del protocolo. ECG a los 30 días e interpretación según criterios del protocolo. Registro en la Historia Clínica Electrónica y llenado de CRF. Registro en la Historia Clínica Electrónica y llenado de CRF.

Etapa 7: Seguimiento a largo plazo Contacto telefónico al año de la cirugía para evaluar puntos finales. Contacto telefónico al año de la cirugía para evaluar puntos finales. Llenado de Historia Clínica Electrónica y CRF. Llenado de Historia Clínica Electrónica y CRF. Participantes: Dr. Tesolín / Dra. Wurcel Participantes: Dr. Tesolín / Dra. Wurcel

Distribución sugerida de recursos (según funciones) Etapa 1 (scren+CI): 20 % Etapa 1 (scren+CI): 20 % Etapa 3 (interv preQ): 20 % Etapa 3 (interv preQ): 20 % Etapa 4 (interv postQ): 30 % Etapa 4 (interv postQ): 30 % Etapas 2 (Aleat) (Coordinación, Evaluación, HCE, CRF alta-mes-año): 30 % Etapas 2 (Aleat) (Coordinación, Evaluación, HCE, CRF alta-mes-año): 30 %

Representantes del POISE en Argentina a la fecha Dr. Agustín Ciapponi Dr. Agustín Ciapponi Coordinadores del POISE en el HIBA Dra. Victoria Wurcel Dra. Victoria Wurcel Dr. Pablo Tesolín Dr. Pablo Tesolín