Tratamiento antirretroviral según tipos y subtipos del VIH Dr. Pablo Rivas Servicio de Enfermedades Infecciosas Hospital Carlos III XII Congreso SEIMC Simposio GESIDA Valencia 10/5/2006

Mecanismos de variabilidad genética del VIH Tasa de replicación: 109 – 1010 partículas virales al día Tasa de mutaciones ~ 1 a 10 mutaciones por cada ciclo replicativo ( sin actividad correctora de pruebas) Tasa de recombinaciones ~ 7 – 30 por cada ciclo replicativo

Clasificación de VIH * CRF: formas recombinantes circulantes. Tipo Grupo Subtipo VIH-1 M 9 (A, B, C, D, F, G, H, J, K) 32 CRFS*: (01-AE, 02-AG, 03-AB, 04-AGHKU, 05-DF, 06-AGJK, 07-BC, 08-BC, 09, 10-CD, 11-A01GJ, 12-BF, 13-A01GJU, 14-BG, 15-01B, 16-A2D, 17-BF1, 18, 19, 20-BG, 21-A2D, 22-01A1, 23-01A1, 24-BG, 25-BG, 26-AG, 27, 28, 29-BF, 30-BF, 31-0206, 32-02A1) Múltiples URFs** O N VIH-2 --- 8 (A, B, C, D, E, F, G, H) * CRF: formas recombinantes circulantes. **URFs: formas recombinantes únicas. Leitner T, et al. HIV-1 Subtype and Circulating Recombinant Form (CRF) Reference Sequences, 2005. Disponible en: http://hiv-web.lanl.gov/content/hiv-db/REVIEWS/RefSeqs2005/RefSeqs05.html

El VIH-2 cercano filogenéticamente al SIV: similitud genética del 75%. El VIH-1 y VIH-2 : 40-50% de homología genética y organización genómica similar. Los subtipos del VIH-1: varían en un 10-12% de sus nucleótidos varían en un 5-6% de los aminoácidos de RT y la PR

Epidemiología del VIH Wainberg MA. AIDS. 2004; Suppl 3:S63-8.

Osmanov S, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2002;29(2):184-90 HIV-1 subtype prevalence in 2000 Osmanov S, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2002;29(2):184-90

N: 684 Bannister W, et al. HIV-1 subtypes and virologic response to HAART in Europe. 12th CROI. Boston, 2005 (Abstract 598).

Holguin A, et al. High prevalence of HIV-1 subtype G and natural polymorphisms at the protease gene among HIV-infected immigrants in Madrid. AIDS. 2002;16(8):1163-70.

Implicaciones clínicas de la variabilidad genética del VIH Distinto tropismo Distinta capacidad replicativa Distinta actividad transcripcional Distinta susceptibilidad genotípica o fenotípica a a fármacos ….. Efectos sobre transmisibilidad (horizontal, vertical) Efectos sobre el curso de la enfermedad Efectos sobre la respuesta al tratamiento Dificultades diagnósticas Desarrollo de vacunas …..

Vasan A, et al. Clin Infect Dis. 2006;42(6):843-52.

* EXCEPCIÓN Variabilidad genética y respuesta al tratamiento Mutaciones en la PR y la RT en subtipos no-B No mayor frecuencia de otras mutaciones de resistencia “primarias” Más frecuente la existencia de polimorfismos y mutaciones “secundarias” tanto en la RT como en la PR * EXCEPCIÓN VIH-2 y grupo O: Mutaciones naturales en la posición 181 de la RT: Y181I para el VIH-2 Y181C para el grupo O Resistencia natural a ITINANs Descamps D, et al. J Virol. 1997;71(11):8893-8. Wainberg MA. AIDS. 2004; Suppl 3:S63-8.

El VIH-2: Resistente de forma natural al T-20 (Parkin NT et al, Antiviral Therapy 2004:3-12) Puede tener una susceptibilidad reducida al amprenavir y al nelfinavir (Rodes B, et al. J Antimicrob Chemother. 2006:709-13) Mutación V47A asociada al fracaso con lopinavir/ritonavir, resistencia cruzada a indinavir y amprenavir e hipersusceptibilidad a saquinavir (Rodes B et al, AIDS. 2006:127-9) Peor respuesta de CD4 (Rivas P et al 45th ICAAC, 2005 (Abst. H-1884). El grupo O: Puede ser sensible a la enfuvirtida aunque existe poca experiencia (Poveda E et al, AIDS Res Hum Retroviruses. 2005:583-5)

Variabilidad genética en Subtipos no-B Más polimorfismos naturales tanto en la RT como en la PR Algunos polimorfismos considerados mutaciones secundarias en los subtipos B pertenecen a las secuencia consenso de los subtipos no-B Geretti AM. HIV-1 subtypes: epidemiology and significance for HIV management. Curr Opin Infect Dis. 2006;19(1):1-7.

Resistencia genotípica: Impacto “teórico” de estos polimorfismos en virus wild type En subtipos no-B más polimorfismos relacionados con resistencias a un tratamiento con indinavir, nelfinavir, atazanavir y ritonavir En subtipos B los polimorfismos influirían más sobre saquinavir y lopinavir/ritonavir (Van de Vijver et al, Antivir Ther 2005; 10:S145) En el subtipo C también hay un mayor número de mutaciones en la RT que podrían afectar la susceptibilidad a los ITINNs (Grossman Z et al, AIDS 2004;18:909-15)

Resistencias fenotípica: estudios de sensibilidad in vitro En general, la mayoría de cepas con subtipos no-B son igual de susceptibles a los antirretrovirales que las del subtipo B.

……. con excepciones… Ejemplo 1 º : En algunas cepas no-B, reducción en la susceptibilidad in vitro por acumulación de polimorfismos en ausencia de mutaciones primarias (infrecuente) (Parkin N et al, Antivir Ther 2005; 10:S118)

Ejemplo 2º: V82I asociada en ocasiones a una menor susceptibilidad in vitro a algunos IPs como atazanavir en algunos aislados del CRF02-AG o del subtipo C. (Fleury HJ et al, Antivir Ther 2005; 10:S148)

Ejemplo 3º : Cepas CRF02-AG con susceptibilidad disminuida a nelfinavir y lopinavir por cambios estructurales en el bolsillo catalítico de las proteasas (Geretti AM. Curr Opin Infect Dis. 2006;19(1):1-7)

Nuevas vías de resistencia La mutación V106M con efavirenz: mucho más frecuente en subtipos C y CRF-01AE que en B

V106M Subtipo C……posición 106 de la RT….suptipo B Codón GTG Codón GTA Valina Efavirenz Codon ATG Codón ATG Metionina Grossman Z et al, AIDS. 2004;18(6):909-15.

Tratamiento con nelfinavir: Subtipos B--------------------------------- D30N Subtipos C, G y el CRF01-AE--------- L90M

La K65R, la Y181C menos prevalentes en subtipo A que en subtipo B o C a pesar de una exposición similar a antirretrovirales Gupta RK, et al. AIDS. 2005 Nov 4;19(16):1916-9

Impacto en “la vida real” Referencia n % de no B nº de no B Meses Conclusiones Frater, 2001 79 86 25 A, 11 B, 23 C, 13 D, 1 H, 1 U, 1 AC, 1 AD, 3 AG 12 no diferencias Alexander, 2002 479 4,2 1 A, 459 B, 11 C, 2 D, 5 CRF01_AE, 1 U 18 Nicastri, 2004 45 24,4 1 A, 34 B, 1 C, 3 F, 2 AG, 2 CRF02_AG, 2 J 6 Bocket , 2005 416 23,8 317 B, no B no especificado Bannister, 2005 684 20 7 A, 547 B, 24 C, 34 otros Atlas, 2005 172 74,4 32 A, 44 B, 34 C, 18 D, 5 G, 19 CRF01_AE diferencias atribuibles a etnicidad De Wit , 2004 175 68 21 A, 56 B, 25 C, 8 D, 8 G, 2 H,1 J, 1 CRF01AE, 22 CRF02AG,2 2 mosaicos 24 A con peor respuesta de CD4

Conclusiones Subtipos no B cada vez más frecuentes Amplias bases “teóricas” de la influencia del subtipo en la respuesta al HAART Escasa evidencia clínica de estas diferencias

Gracias a ÁFRICA HOLGUÍN y EVA RAMÍREZ Vicente Soriano, Juan González, Pablo Labarga, Lola Herrero, Sabino Puente, Paco Blanco, Pablo Barreiro, Nuria Simarro, Andrés Ruiz, Mar Lago, Pilar, Carol, Laly, Victoria, Antonio ..………… ………………………………………………………………………………………………………………………