SISTEMA DEL COMPLEMENTO Dra. Ingrid Estévez

Inmunidad innata y adaptativa

Funciones de Complemento Lisis celular (bacterias, virus recubiertos y células), mediante lesiones de membrana. Opsonización: colocación de marcas reconocibles para que los leucocitos macrófagos puedan efectuar fagocitosis. Liberación de moléculas mediadoras de reacciones inflamatorias e inmunitarias (migración de leucocitos). Regular la actividad biológica celular.

Proteínas del Complemento. Son componentes solubles de la sangre, con función de “enzimas”. Permanecen en forma no activa, como “proenzimas” Anula los gradientes de membrana en bacterias, virus o células.

Proteínas del Complemento. Son activadas por 3 VÍAS A partir del reconocimiento de complejos Antígeno-anticuerpo fijados a una membrana (2 IgG ó 1 IgM) (clásica) Por hidratación del componente C3 (alterna) Por unión de proteínas especiales a carbohidratos de la membrana (MBL)

Rutas de activación del Sistema del Complemento La ruta clásica conecta con el sistema inmune adaptativo por medio de su interacción con inmunocomplejos. (ag-ac) La ruta alternativa conecta con el sistema de inmunidad natural o inespecífica, interaccionando directamente con la superficie del microorganismo. La ruta de las lectinas es una especie de variante de la ruta clásica, pero que se inicia sin necesidad de anticuerpos, y por lo tanto pertenece al sistema de inmunidad natural.

Vía CLÁSICA En la ruta clásica (incluyendo el sistema de ataque a la membrana), los componentes son (según su orden de actuación): (C1q, C1r, C1s), C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8 y C9. Muchos de ellos son proenzimas (cimógenos) que requieren su ruptura proteolítica para convertirse en enzimas activas.

IGM IGG, 1,2 Y 3 C1 SE UNE A DOS O MÁS INMUNOGLOBULINAS PARA INICIAR LA CASCADA DEL COMPLEMENTO lo que en términos generales es necesario una superficie celular para que el C se Active Esto implica que el C no se active en La sangre.

Vía CLÁSICA Reacción antígeno-anticuerpo Unión de C1q a Ig C1r activo escinde a C1s C1s escinde C4 y C2 Convertasa de C3 escinde a C3 (C4b2a) Convertasa de C5 escinde a C5 (C4b2aC3b)

Vía ALTERNA H2O La ruta alternativa conecta con el sistema de inmunidad natural o inespecífica, interaccionando directamente con la superficie del microorganismo

Vía ALTERNA C3 + H2O  C3(H2O) C3(H2O) + B + D  C3(H2O)Bb + Ba C3 + C3(H2O)Bb  Fijación de C3b a la membrana del microbio “blanco” + C3a C3b Fijado + B + D  C3bBb C3bBb + P  C3bBbP (convertasa de C3)

Complejo de ataque a la membrana. Vía ALTERNA C3bBbP + C3  (C3b)nBbP (convertasa de C5) + C3a (C3b)nBbP + C5  C5b + C5a C5b + C6 + C7  C5b67 C5b67 + C8 + C9  5b678(9)n Complejo de ataque a la membrana.

Vía de la LECTINA La ruta de las lectinas es una especie de variante de la ruta clásica, pero que se inicia sin necesidad de anticuerpos, y por lo tanto pertenece al sistema de inmunidad natural.

Función convertasa de C3 Vía de la LECTINA 1. MBL: Complejo del microorganismo + MASP-1 + MASP-2 MBL—MASP-1—MASP-2 MASP-1 puede activar C3 2. MBL—MASP-1—MASP-2 + C4  MC4b + C4a 3. MC4b + C2  MC4b2a + C2b Función convertasa de C3

Vía de la LECTINA 4. MC4b2a + C3  MC4b2a3b + C3a Función convertasa de C5 5. MC4b2a3b + C5  C5b + C5a 6. C5b + C6 + C7  C5b67 7. C5b67 + C8 + C9  C5b678(9)n Complejo de ataque a la membrana

Activación del complemento Pasos iniciales Pasos finales

Formación del Complejo de Ataque a la Membrana MAC C5b se une a C6, C7 y C8. C8 penetra la membranas y induce la polimerización de C9 que resulta en la formación de un complejo llamado: MAC (Complejo de Ataque a la Membrana) que provoca un poro a la membrana bacteriana que causa l muerte de la bacteria por la entrada del líquido del medio Poro de 100 A formado por la Polimerización de C9 anclado a la Membrana.

Sistema del Complemento INHIBIDORES C1 INHC1s,C1r,FXIIa

Reguladores del Complemento Factor IC4b,C3b, C3(H2O) Factor HC3b Factor J C1, inhibe convertasa de C3 de vía alterna DAF, MCP (disocia convertasas)

Sistema del Complemento REGULADORES Proteína Fijadora de C4 (C4bp) Factor H (+I) (salva células) y Proteína S (Vitronectina) y clusterina C5b67. asociado a Lupus.

Receptores del Complemento Ligando Acción CR1 (CD35) C3b, C4b, iC3b Fagocitosis, depuración de complejos inmunitarios, cofactor de lisis de C3b y C4b. CR2 (CD21) C3d, C3dg, iC3b Activación de células B. CR3 (CD11b/18) iC3b Adhesión celular y fagocitosis. CR4 (CD11C/18) Adhesión celular. C3aR C3a Quimiotaxia, degranulación de mastocitos, incremento de permeabilidad vascular.

Receptores del Complemento C5aR C5a, C5a desArg Quimiotaxia, degranulación de mastocitos, incremento de permeabilidad vascular, adhesión celular. C1qRp C1q, MBL, SP·A Fagocitosis. C1qR02 C1q Generación de radicales oxígeno por parte de neutrófilos, eosinófilos y músculo liso vascular. gC1qR Quimiotaxia. cC1qR Fagocitosis, citotoxicidad, producción de anticuerpos, secreción de citocinas.

Los productos difusibles del complemento activado provocan un incremento de la quimiotaxis sobre los fagocitos y funcionan como anafilotoxinas en el control de la respuesta inflamatoria

Inducción de la respuesta inflamatoria: ANAFILOTOXINAS Péptidos Proinflamatorios del C actuan sobre los vasos Extravasación de líquido y Moléculas QUIMIOTAXIS o reclutamiento de PMN, macrófagos y linfocitos Neutrófilos bovinos Incubados con +C5a Mediador que Induce quimiotaxis, Se activa y cambia De morfología

Inflamación secundaria: Efectos de las CININAS Incremento de la permeabilidad vascular Vasodilatación Hipotensión Dolor Contracción de músculo liso Síntesis de prostaglandinas (metabolismo de ácido araquidónico)

Cininas Los complejos de cininógeno de alto peso molecular AMP con el factor XI y la precalicreína, se asocian en una superficie con el factor de Hageman. El factor Hageman activa y a su vez origina la activación del factor XI y la precalicreína. La calicreína activa escinde al cininógeno de alto peso molecular para liberar bradicinina.

Cininas El factor Hageman (Factor XII) escindido (aHFa) puede activar a más moléculas de Factor XII. A partir de la activación que produce al Factor XI, se produce la activación de la Vía Intrínseca de la coagulación. Provoca liberación de Calicreína y favorece la acción enzimática proteolítica de ésta sobre el cininógeno, para liberar bradicinina. Ésta produce las acciones inflamatorias más notables.