La historia comienza con una joven llamada Lucy. Escapando de las instalaciones de investigación en una isla cercana a la costa de kamakura, Japon. Desarmada y desnuda a excepción de un casco de metal que oculta sus rasgos, consigue salir del recinto tras desmembrar y asesinar a varios guardias y empleados utilizando una especie de poderes sobrenaturales.

Momentos antes de escapar, un francotirador le dispara a la cabeza con un fusil de calibre.50, provocándole una herida leve al partir el casco y descubriendo dos protuberancias óseas, como pequeños cuernos, saliendo de su cabeza; tras esto, la joven cae inconsciente por un acantilado y cae al mar

A la mañana siguiente, un joven llamado Kōta se traslada a Kamakura para comenzar sus estudios en la universidad. Es recibido por Yuka, su prima, que le permite alojarse de su familia. El pasado de ambos está ensombrecido por las trágicas muertes del padre y la hermana de Kōta cuando eran niños, aunque éste no parece recordar las circunstancias exactas del suceso.

Kōta y Yuka pasean esa tarde por la playa de Yuigahama, donde encuentran a Lucy. A causa del impacto en la cabeza, ésta desarrolla una doble personalidad; a diferencia de la sádica e impasible Lucy, la nueva personalidad es dócil,

Kurama envía en busca de Lucy a Nana, una joven silpelit con una fuerte dependencia hacia él. Cuando ambas diclonius se encuentran, entablecen un feroz combate del que Nana sale finalmente derrotada tras ser desmembrada por Lucy ante la presencia de Mayu. Justo antes de que remate a la silpelit, Kurama aparece con refuerzos, consigue ahuyentarla y rescatar a Nana

Se revela el trágico pasado de Mayu y la razón por la que abandonó su hogar. Kouta y Yuka llevan consigo a Nyu a la universidad donde estudian; un profesor, llamado Kakuzawa, reconoce a Nyu y les cuenta que es pariente suyo, haciéndose cargo de ella.

Kurama libera a Nana, a la que ha dotado de unas extremidades artificiales que sustituyan las perdidas en el combate contra Lucy; también le da suficiente dinero para que pueda vivir por su cuenta durante una temporada. Mayu se encuentra con Nana y se hacen amigas. Mayu la invita a casa de Kouta, donde Nana ataca a Nyu al reconocerla

SE EXPLICA EL PASADO DE LUCY, DESDE CUANDO ERA UNA NIÑA Y HASTA QUE DESATÓ SUS INSTINTOS ASESINANDO A SUS COMPAÑEROS DEL ORFANATO, LOS CUALES LA MALTRATABAN POR SUS DIFERENCIAS FÍSICAS. SE NARRA EL INICIO DE LA RELACIÓN ENTRE LUCY Y KOUTA, CUANDO DE NIÑOS SE CONOCEN. EL ÚLTIMO DÍA QUE PASAN JUNTOS VISITAN EL ZOOLÓGICO, PERO AL DESPEDIRSE SE MANIFIESTA LA PERSONALIDAD ASESINA DE LUCY.

La nueva familia de Kouta crece aún más al incorporarse definitivamente Nana al grupo. Se revela el pasado de Kurama y cómo entró a formar parte de los laboratorios de investigación de diclonius. Posteriormente, cuando nace su primera hija y se descubre que es una silpelit, se enfrenta a la difícil decisión de matar a su propia hija.

LOS RESPONSABLES DE LOS LABORATORIOS DE INVESTIGACIÓN LIBERAN A MARIKO, LA HIJA DE KURAMA, PARA QUE TRAIGA DE VUELTA A LUCY. NANA SE ENFRENTA A MARIKO, QUERIENDO PRESERVAR A SU NUEVA FAMILIA NANA PIERDE EL COMBATE Y CAE AL MAR, AUNQUE KURAMA LA RESCATA. SE REVELA CÓMO MURIERON EL PADRE Y LA HERMANA PEQUEÑA DE KOUTA.

Mariko y Lucy se enfrentan, resultando ésta vencida. Kurama detiene a Mariko y mueren juntos al detonar la bomba que la silpelit portaba en su interior. Tras un beso, Lucy se despide de Kouta, se va y se enfrenta a un grupo de soldados. Aunque no se le ve morir, se aprecia como el último de sus cuernos se rompe.

Al final del episodio alguien toca el timbre de la Posada y cuando Kouta va a ver quien es el reloj "descompuesto" da las 12:00 y empieza sonar, en eso, el perro de Mayu empieza a ladrar y se ve la silueta de una chica en la entrada(posiblemente Lucy).

Personajes del Anime Elfen Lied