Aseguramiento de la Calidad VACUNAS MBA Gustavo Bravo Orellana Director Ejecutivo de Control y Vigilancia Sanitaria

¿ Cómo aseguramos la Calidad del Producto ? CC CC CC PROCESO MP insumos Proveedor ASEGURAMIENTO DE LA CALIDAD USUARIO Equipos y Tecnología Personas Infraestructura Procedimientos estandarizados

SISTEMA DE ASEGURAMIENTO DE LA CALIDAD Sistema de Calidad cuyo objeto es proveer la confianza necesaria de que las actividades que afectan la calidad se llevan a cabo segun los requerimientos de un estandar

Aseguramiento de la Calidad GESTION CALIDAD ADQUISICIONES INSPECIONES BPA Cadena de frío PESQUISAS USO LIBERACION LOTE A LOTE CONTROL DE CALIDAD GESTION CALIDAD ADQUISICIONES PRECALIFICACION OPS

Aseguramiento de la Calidad GESTION CALIDAD ADQUISICIONES INSPECIONES BPA PESQUISAS USO LIBERACION LOTE A LOTE CONTROL DE CALIDAD GESTION CALIDAD ADQUISICIONES PRECALIFICACION OPS

PRECALIFICACION OBJETIVOS Ofrecer a las agencias de Naciones Unidas una opinión independiente/consejo sobre la calidad, seguridad y eficacia de las vacunas a a comprar b) Asegurar que las vacunas candidatas son adecuadas para la población objetivo y que satisfacen las necesidades del programa de inmunización. c) Asegurar que cumplan en forma permanente con las especificaciones y estándares de calidad establecidos.

PRINCIPIOS BASICOS Confianza en las Autoridades Reguladoras de Medicamentos (ARM) del país de fabricación; Conocimiento general del producto y las presentaciones ofrecidas, el proceso de producción, los métodos de control de calidad y la aplicabilidad de los datos clínicos disponibles a la población objetivo; Evaluación de la uniformidad de la producción mediante el cumplimiento de las especificaciones de las BPM; Análisis aleatorios de comprobación de las vacunas. Vigilancia de las quejas surgidas sobre el terreno.

Autoridad Nacional de Regulación El desempeño de la ANR es evaluado en función de indicadores establecidos. Las seis funciones críticas deben estar implementadas como un pre-requisito para la evaluación de una vacuna candidata. La ANR del país productor deberá haber registrado el producto y ejercer el control permanente de la calidad de la vacuna.

FUNCIONES BÁSICAS PARA UNA A N R El registro (concesión de licencias) de vacunas La inspección y concesión de licencias a fabricantes La inspección y concesión de licencias a distribuidores La vigilancia posterior a la comercialización La reglamentación de las afirmaciones que pueden hacerse para la promoción comercial de los productos La autorización de los ensayos clínicos

PROCESO PRE CALIFICACION I.-Revisión de la monografía resumida de producto (PSF) II.-Control de calidad de lotes de consistencia III.-Reunión consultiva con la ANR IV.-Visita a la planta productora en conjunto con representantes de la ANR.

I.-Presentación del Expediente Resumido del Producto. 1: Información general sobre la compañía 2: Personal 3: Instalaciones y equipo 4: Composición de la vacuna 5: Proceso de Producción 6: Control de Calidad 7: Datos de Estabilidad 8: Experiencia clínica 9: Datos de producción y distribución 10: Actualización de las medidas de organismos de reglamentación que tengan relación con el producto

Aspectos Criticos Organización de la compañia Instalaciones y equipo Sistema de aseguramiento de la calidad Materias primas (lista , origen, controles, etc) Historia y caracterización de cepas, vectores, substratos, etc. Proceso de producción (resumen)

Aspectos criticos Lista de validaciones efectuadas Especificaciones para productos intermedios y producto final. Consistencia de la producción Datos de estabilidad, período de vigencia Métodos de control de calidad y sus validaciones Datos clínicos relevantes para la población objetivo en los esquemas recomendados. Presentaciones, envase, rótulos y prospectos, VVMs Empaque para embarques internacionales. Protocolo resumido de producción y control

II.-. Análisis iniciales de muestras de la vacuna por la OMS Se enviaran los protocolos resumidos de no menos de tres lotes producidos a partir de lotes a granel consecutivos, y enviará por separado un número apropiado de muestras de cada uno de estos lotes finales a la OMS. La OMS enviará las muestras de vacuna a sus laboratorios colaboradores, donde serán analizadas, generalmente determinando su potencia y toxicidad. La lista de laboratorios colaboradores de la OMS será confidencial. Si lo solicitan, cada fabricante y la correspondiente ANR recibirán un informe de los resultados de las pruebas.

III. Evaluación de las ANRs por la OMS La OMS, verificará que la ARM del país productor cumple con las 6 funciones básicas de regulación, evaluando los indicadores establecidos. Reunión consultiva con la ANR para acordar en puntos de colaboración y comunicación mutua: . Procedimientos para la liberación de lotes . Informar a la OMS en los siguientes casos: . Efectos adversos serios . Incumplimiento de las BPM . Retiro de lotes del mercado . Revocación de licencia . Cambios en indicaciones o contraindicaciones

IV.- Visitas de la OMS a la planta de fabricación El equipo estará formado por un grupo de expertos, elegidos y nombrados por la OMS, en producción, control de calidad y BPM. El equipo dirigido por un representante de la OMS actuará, temporalmente, como expertos asesores de la OMS, realizará la visita a la planta y presentará sus observaciones Las ANRs nombrarán un representante que se incorpora al equipo de la OMS para revisar el cumplimiento de las BPM.

Informe y resultado de la evaluación de la planta Informe escrito del proceso de evaluación (resultados, conclusiones y recomendaciones de la visita ) al fabricante, con copia a la ANR. Cuando la OMS considere concluido el proceso, y si el resultado es satisfactorio, enviará una carta al UNICEF o a los otros organismos implicados para informarles : a) el cumplimiento por la vacuna de los requisitos recomendados por la OMS y de las especificaciones del organismo de que se trate, y b) el papel de la ANR en esa certificación. Copia de la carta al fabricante y a la ANR. La vacuna podrá incluirse entonces en la lista de vacunas precalificadas de la OMS (http://www.who.int/vaccines-access/prequalvaccinesproducers.htlm). La precalificación será válida durante dos años.

Se realizará una nueva evaluación al fabricante: Reevaluaciones (I) Se realizará una nueva evaluación al fabricante: A intervalos regulares, generalmente cada dos años. Si la vacuna no cumple los requisitos recomendados por la OMS y/o las especificaciones de la oferta presentada. Si no se ha suministrado material a las Naciones Unidas durante un periodo igual o superior a dos años. En caso de suspensión de la producción. Siempre que, en opinión de la OMS, los cambios introducidos en la formulación, métodos de fabricación, instalaciones u otros aspectos de la producción hagan necesaria una nueva evaluación.

Vigilancia del cumplimiento continuado de las especificaciones mediante el análisis aleatorio de muestras Se seleccionarán muestras aleatorias de lotes, a intervalos regulares, para someterlas a pruebas independientes a fin de valorar las características del producto final. Si el fabricante y la ANR involucrada lo solicitan, recibirán un informe de los resultados de las pruebas. A petición de la OMS, el fabricante o la ANR, según proceda, proporcionarán a la OMS, los protocolos resumidos de los lotes e información sobre la autorización de los mismos, para que ésta los examine. Si no se cumplen los criterios establecidos para la reevaluación o análisis, la OMS investigará el problema y proporcionará al organismo de las Naciones Unidas, información escrita sobre las medidas que deban tomarse, con copia al fabricante y a la ANR.

Vigilancia de las quejas surgidas sobre el terreno Las quejas se tramitan con la OMS a través de los funcionarios locales a la División de Suministros del UNICEF, que solicitará investigar la queja si procede. Para vacunas adquiridas a través de otros organismos de las Naciones Unidas, la información se notificará a la OMS a través del organismo de compra de que se trate. Tras la investigación, la OMS proporcionará a la UNICEF o al organismo de las Naciones Unidas de que se trate, un informe escrito sobre el problema, que incluirá recomendaciones de las medidas a tomar, si procede. La OMS queda disponible como fuente de recursos técnicos mientras se aplican las recomendaciones. La OMS pondrá a disposición del fabricante y de la ARM una copia de su informe.

Gestión de Calidad de las Adquisiciones Determinación de los requisitos que deben cumplir los proveedores (preselección) Control de calidad de los medicamento Fortalecimiento de la capacidad de los laboratorios nacionales de control de calidad Apoyo técnico en la garantía de la calidad de las adquisiciones.

Gestión de Calidad de las Adquisiciones Se efectúa la adquisición de productos farmacéuticos conforme a las normas y reglamentos de la OPS y en consulta con la Unidad de Medicamentos Esenciales, Vacunas y Tecnología de la Salud

CONTROL DE CALIDAD - EVALUACIÓN ANALÍTICA DE VACUNAS Análisis: Con fines de registro sanitario Para Liberación de Lote Pesquisa Programada Parámetro fuera de Especificación o fuera de Consistencia Control Especial Muestras que han sufrido perdida de la cadena de frío Muestras que se reciben por denuncias

EVALUACIÓN ANALÍTICA DE VACUNAS Muestras y Documentación del Lote: Verificar Cadena de Frío Revisar Documentación, Mínimo Certificado Analítico del Producto Normas Específicas Serie de Informes Técnicos de la OMS. Análisis: Selección de las Pruebas a realizar: Dependerá del tipo de control a efectuar Experiencia Previa Número de muestras disponibles

Análisis: Pruebas ¨Críticas¨ según producto Parámetro fuera de Especificación o fuera de Consistencia: Prueba fuera de especificación y alguna relacionada Con fines de Registro Sanitario Liberación de Lote Control Programado Pruebas ¨Críticas¨ según producto Todas las pruebas de Producto Final según OMS

LABORATORIO DE CONTROL DE CALIDAD Tabla 1 - Pruebas aplicadas para lote final de vacunas bacterianas, según normas descritas en Serie de Informes Técnicos de la OMS Vacuna Pruebas biológicas y/o microbiológicas Pruebas físico-químicas BCG Identidad Mycobacterias vivas Mycobacteria virulenta Reactividad cutánea Termo estabilidad Esterilidad Humedad residual TT, dT, DT y DTP Identidad/Potencia Esterilidad Toxicidad Conservante Adyuvante anti-haemophilus tipo B   Identidad/potencia Contenido de polisacárido Pirógeno

LABORATORIO DE CONTROL DE CALIDAD Tabla 2 - Pruebas aplicadas para lote final de vacunas virales, según normas descritas en Serie de Informes Técnicas de la Organización Mundial de la Salud. Vacuna   Pruebas biológicas y/o microbiológicas Pruebas fisico-quimicas Antipaperas, rubéola, sarampión y combinaciones Identidad Potencia termo estabilidad Esterilidad Toxicidad Humedad residual Antifiebre amarilla Pirógeno Proteína de huevo AntiHepatitis B recombinante Identidad/Potencia Conservante Adyuvante Antirrábica Termo estabilidad Inactivación viral

PRUEBAS DE LABORATORIO

UNIDADES DE APOYO TRATAMIENTO DE AGUA ANIMALES Y DERIVADOS CULTIVOS CELULARES MEDIOS DE CULTIVO

LIBERACION DE LOTES AL 100% VERIFICACION DEL CUMPLIMIENTO DE REQUISITOS Y ESPECIFICACIONES NACIONALES E INTERNACIONALES PARA SU COMERCIALIZACIÓN EN EL PAÍS CARACTERISTICA PARTICULAR DE LOS BIOLÓGICOS PRODUCTOS SUSCEPTIBLES / CADENA DE FRIO MATERIAL DE PARTIDA: AGENTES PATOGENOS SUSTRATOS BIOLOGICOS MEDIOS Y REACTIVOS

LIBERACIÓN DE LOTES Puede efectuarse mediante: Evaluación Técnico Científica de la documentación del Lote recibido. Con Evaluación Analítica. Debe indicarse en el Certificado de Liberación emitido por la Autoridad Regulatoria.

Evaluación técnica científica de la documentación Protocolo Resumen de Producción y Control Evaluar cada paso de producción y controles con respecto a la Norma Especifica Serie de informes Técnicos de la OMS. Cotejar la información con el Expediente de Registro Llenar la base de datos de Consistencia del producto y evaluar el nuevo lote con respecto a los anteriores. Certificado de Liberación de la Autoridad Nacional del país de origen Verificar que indique el nombre del producto, presentación, fabricante, lote, fecha de expiración, fecha en que se emite y debidamente firmado.

Análisis Especificación 018A42 019A43 021A44 Descripción Polvo blanco. Solución incolora y clara después de reconstituir Pasa Identidad Positiva Esterilidad FTM (30-35ºC) Ausencia de crecimiento Esterilidad TSB (20-25ºC) Contenido humedad No más de 3.0% 1.70% 1.50% 1.40% pH Entre 7.5 – 8.5 7.8 7.9 Potencia No menos de 6.3 log DICC50/dosis 6.5 Toxicidad anormal (ratón) Sin pérdida de peso, sin reacción anormal Toxicidad anormal (cobayo)

CONTROL ESTADÍSTICO DE PROCESOS GRAFICAS DE CONTROL POTENCIA VACUNA ANTIAMARILICA LIMITE SUPERIOR MEDIA ARITMETICA LIMITE INFERIOR

PESQUISAS OBJETIVO Verificar la calidad de los productos farmacéuticos que se comercializan en el país, priorizando los de mayor riesgo, los cuales deben estar en concordancia con las especificaciones técnicas autorizadas ALCANCE El Sistema es de aplicación a todos los productos farmacéuticos que se comercializan en el país

SISTEMA NACIONAL DE PESQUISAS EMPRESAS (Titular del Registro Sanitario): Conforme No Conforme Corrige Comunica ESTABLECIMIENTOS FARMACEUTICOS: Laboratorios, Droguerías, Importadoras, Farmacias y Boticas DISAS Ejecutan las Pesquisas Toma de Muestra DIGEMID Programa pesquisas para nivel nacional DIGEMID Recepciona muestras y solicita requisitos DISAS Recepciona resultados y Comunica RED DE LABORATORIOS DE CONTROL DE CALIDAD Análisis de productos DIGEMID Recepciona resultados Evalua y comunica ESTABLECIMIENTOS FARMACEUTICOS PESQUISADOS

EVALUACION DE PRODUCTOS BIOLOGICOS PROGRAMACION ENVIO DE MUESTRA TOMA DE MUESTRA aduanas ANALISIS MUESTRA MARCO LEGAL EVALUACION DE INFORMES DE ENSAYO Y RESULTADOS

CRITERIOS DE RIESGO Que por su forma farmacéutica pongan en peligro la salud de las personas (Inyectables, preparados oftálmicos y aerosoles). Los que requieren condiciones especiales de conservación. Con observaciones críticas durante los últimos 24 meses. Que se comercialicen en laboratorios y/o droguerías con antecedentes. Que tengan mayor participación en el mercado en cuanto a su volumen de venta. Que tengan principios activos de estrecho margen terapéutico y/o degradación tóxica. Los que son utilizados en situaciones de riesgo para la vida

INSPECCIONES DIGEMID DIGEMID Para asegurar la calidad del medicamento, la DIGEMID controla la cadena que va desde : PRODUCCIÓN LABORATORIOS DISTRIBUCION DROGUERIAS DISPENSACION FARMACIAS Y BOTICAS DISTRIBUIDORA

LOS ESTABLECIMIENTOS FARMACEUTICOS Y LOS SISTEMAS DE CALIDAD ESTABLECIMIENTO FARMACEUTICO SISTEMA DE CALIDAD RESPONSABLE TECNICO LABORATORIOS BPM Q.F. Director Técnico DROGUERÍAS IMPORTADORAS BPA DISTRIBUIDORAS Q.F. Regente SERVICIOS DE FARMACIA BPD FARMACIAS / BOTICAS Personal capacitado en manejo de medicamentos BOTIQUINES

BUENAS PRÁCTICAS DE ALMACENAMIENTO SISTEMAS DE CALIDAD BUENAS PRÁCTICAS DE ALMACENAMIENTO Conjunto de normas mínimas que establecen los requisitos y procedimientos operativos destinados a garantizar el mantenimiento de las condiciones y características de los productos farmacéuticos en los establecimientos de distribución y dispensación. BPM BPA BPD

AREAS DE ALMACENAMIENTO Las áreas de almacenamiento deben tener dimensiones apropiadas y que permitan: - Organización correcta de los insumos y productos - Evite confusiones - Evite riesgos de contaminación - Permita una rotación correcta de existencias

ALMACENAMIENTO Colocar los productos que requieran de condiciones especiales en lugares adecuados y controlados. Los equipos deben ser revisados y los resultados ser registrados y archivados. Contar con un registro de Lotes y Fechas de Vencimiento y verificarlos periódicamente. Controlar las existencias mediante inventarios periódicos.

DISTRIBUCION En el despacho de productos verificar documentación y productos. Se debe contar con procedimientos de embalaje por tipo de productos. Se debe asegurar un adecuado transporte de los productos. Emplear los sistemas FIFO y FEFO

DOCUMENTACION Son el elemento fundamental para el cumplimiento de las Buenas Prácticas de Almacenamiento Especifican: Procedimientos de cada etapa del sistema de almacenamiento. Los registros de su ejecución. Las funciones del personal involucrado.

PERSONAL Poseer experiencia y calificación. Definir por escrito las tareas específicas de cada personal y darle autoridad para cumplir sus responsabilidades. No superponer responsabilidades. Deben ser adiestrados en higiene personal. Someterse a exámenes médicos regulares y registrarse. Vestir ropa adecuada a sus labores. Prohibir fumar, comer, beber o masticar.

SISTEMA DE CADENA DE FRÍO Sistema requerido durante el almacenamiento y transportación de las vacunas de forma tal que no se afecte su potencia durante su recorrido desde el fabricante hasta su uso, garantizando que durante estas etapas las vacunas se mantengan bajo las condiciones de temperatura recomendadas. PROCEDIMIENTOS PERSONAL EQUIPAMIENTO

Aspectos generales a incluir en una guía para la inspección de cadena de frío VACUNA: nombre, tipo, presentación, fecha de vencimiento, condiciones de almacenamiento MONITORES DE TEMPERATURA: si se emplean, cuales son, ubicación, verificación de los registro de la información que brindan, interpretación de la información y comparación con las temperaturas apropiadas para la vacuna CHEQUEO DE LAS CONDICIONES DURANTE LA TRANSPORTACIÓN Y ALMACENAMIENTO DEL PRODUCTO Verificación de las condiciones creadas para el almacenamiento de las vacunas, empleo de transporte refrigerado, comprobación de los registros de temperatura (recepción, almacenamiento, despacho, distribución) ES IMPORTANTE LA TRAZABILIDAD DE LA INFORMACIÓN PARA CADA LOTE DE CADA VACUNA

VIGILANCIA POST – COMERCIALIZACIÓN NOTIFICACION La vigilancia posterior a la comercialización se lleva a cabo a través de los mecanismos de notificación pasiva basados en la vigilancia que efectúan los agentes de salud para detectar episodios que se consideran relacionados con la administración de una vacuna.

GRACIAS POR LA ATENCION