Servicio de Hematología Sesión Monográfica Servicio de Hematología H.U. La Fe, Valencia Agentes Trombopoyéticos en el Tratamiento de la Púrpura Trombocitopénica Inmune: Romiplostim Per text on slide Isidro Jarque 23 de abril de 2009

Sistema Hematopoyético Key points: This slide depicts the hematopoietic system. The hematopoietic process occurs largely in the bone marrow sites such as the posterior iliac crest, the sternum, cranium, and to a lesser extent, the long bones such as the femur. The hematopoietic process may be driven by colony-stimulating factors (CSFs). These CSFs are endogenously produced proteins. Endogenous thrombopoietin (TPO) acts on the colony-forming unit (CFU) cell and the megakaryocyte lineage to increase platelet counts

Trombopoyetina (TPO) Mecanismo de Acción receptor de la TPO (c-MPL) TPO receptor inactivo receptor activo Membrana Celular SHC GRB2 RAS/RAF P JAK SOS P STAT P Citoplasma MAPKK p42/44 Transducción de la Señal Incremento de producción de plaquetas

Agentes Trombopoyéticos y PTI Antecedentes históricos Harrington et al, 1951: Destrucción acelerada de las plaquetas Shulman et al, 1965: El factor responsable de la PTI es una inmunoglobulina Ballem et al, 1987: Insuficiente producción de plaquetas en la PTI

Agentes Trombopoyéticos y PTI Antecedentes históricos de Sauvage et al; Lok et al; Wendling et al; Bartley et al; Sohma et al; Kuter et al, 1994: Aislamiento y caracterización de la TPO

Agentes trombopoyéticos Primera generación TPOrHu Peg-rHuMGDF IL-11rHu IL-1rHu IL-3rHu-PIXY321-Promegapoyetina IL-6rHu

Agentes trombopoyéticos Segunda generación=Agonistas del receptor de TPO Análogos peptídicos de TPO Romiplostim Fab59 Peg-TPOmp Análogos no peptídicos de TPO Eltrombopag AKR-501 Anticuerpos monoclonales Minicuerpos MA01G4G344

Romiplostim: Estructura Dominio portador del Fc Dominio peptídico ‘Pepticuerpo' con dos dominios Key Points: AMG 531 is an investigational thrombopoiesis stimulating peptibody1 It contains two domains1,2 A peptide-containing domain that binds to the thrombopoietin (TPO) receptor There is no sequence homology to endogenous TPO (eTPO)2 An antibody Fc domain linked to multiple copies of a TPO receptor binding peptide Background: The peptide shares no sequence homology with eTPO1 Because of this, it is hypothesized that AMG 531 has a low potential to elicit antibodies that can cross-react to TPO1 AMG 531 stimulates megakaryopoiesis in vitro by binding to myeloproliferative leukemia receptor (Mpl) in the same manner as TPO2 References: Bussel JB, Kuter DJ, George JN, et al. AMG 531, a thrombopoiesis-stimulating protein, for chronic ITP. N Engl J Med. 2006;355:1672-1681. Broudy VC, Lin NL. AMG531 stimulates megakaryopoiesis in vitro by binding to Mpl. Cytokine. 2004;25:52-60. § Dominio peptídico de unión al receptor de TPO (c-Mpl): actividad biológica – Sin homología secuencial con la TPO endógena § Dominio Fc que aumenta la vida media en el torrente sanguíneo Bussel et al. N Engl J Med 2006;355:1672-81

Romiplostim: Actividad biológica Estimula el desarrollo de megacariocitos y plaquetas por la misma vía que la TPO endógena1 Células progenitoras Plaquetas Romiplostim Proplaquetas Key Points: AMG 531 is an investigational thrombopoiesis stimulating peptibody that binds and activates the TPO receptor5 AMG 531 stimulates tyrosine phosphorylation via the same pathway as eTPO5 It is being evaluated in clinical trials for its role in increasing platelet counts Background: Megakaryocyte and platelet development are thought to occur in three phases2 Commitment and mitotic expansion of multipotential progenitor cells leading to the formation of megakaryocyte progenitor cells Differentiation of megakaryocyte progenitor cells into mature megakaryocytes Platelet release from mature megakaryocytes that are thought to have undergone cytoskeletal rearrangement forming proplatelets (precursor structures of platelets) Human megakaryopoiesis and thrombopoiesis takes approximately 12 to 18 days3 TPO, a cytokine and endogenous Mpl ligand, is the principal regulator of the first two phases of megakaryocyte and platelet development by binding to Mpl, a receptor present on cells of the platelet lineage1,4 TPO is essential for proliferation of megakaryocyte progenitor cells, differentiation and nuclear polyploidization (via endomitosis) of developing megakaryocytes, and cytoplasmic maturation4 TPO is not required for, and, in fact, inhibits, the formation of proplatelets2 The search for the cytokine responsible for proplatelet formation and platelet release from mature megakaryocytes is still under exploration NOTE: The thickness of the arrow in the graphic represents the concentration of drug required for megakaryopoiesis References: Hunt P. The physiologic role and therapeutic potential of the Mpl-ligand in thrombopoiesis. Stem Cells. 1995;13:579-587. Choi ES, Hokom MM, Chen JL, et al. The role of megakaryocyte growth and development factor in terminal stages of thrombopoiesis. Br J Haematol. 1996;95:227-233. Nichol JL. The Mpl ligand and platelet homeostasis. Acta Paediatr. 1998;424(suppl):7-15. Kaushansky K, Lok S, Holly RD, et al. Promotion of megakaryocyte progenitor expansion and differentiation by the c-Mpl ligand thrombopoietin. Nature. 1994;369:568-571. Bussel JB, Kuter DJ, George JN, et al. AMG 531, a thrombopoiesis-stimulating protein, for chronic ITP. N Engl J Med. 2006;355:1672-1681. Megacariocitos intermedios Megacariocitos 2 1. Wang et al. Clin Pharmacol Ther 2004;76:628–38 2. Adaptado de: Hunt. Stem Cells 1995;13:579–87

Romiplostim Desarrollo clínico 2 estudios fase I en sujetos sanos 2 estudios fase I en pacientes con PTI 1 estudio fase II en pacientes con PTI 2 estudios fase III en pacientes con PTI 1 estudio de extensión a largo plazo en pacientes con PTI

Estudios fase I en sujetos sanos Esquema del estudio Dosis única administración el día 1 Aleatorización F I N D E L S T U O Romiplostim:Placebo Seguimiento hasta el día 43 Estudio europeo 2:1 Estudio europeo SELECCIÓN n = 32 romiplostim n = 16 placebo 0,1–2,0 µg/kg i.v. 0,3–10,0 µg/kg s.c. Estudio japonés Estudio japonés Key point: The primary objective of these phase 1 studies was to assess the safety and tolerability of a single administration of AMG 531 compared with placebo in healthy subjects. This slide shows the study schema for the phase 1 trials of AMG 531 in healthy subjects to assess the safety, tolerability, pharmacokinetics (PK), and pharmacodynamics (PD) of single subcutaneous (SC) or intravenous (IV) administration (European study only) of AMG 531 compared with placebo. Background information: Doses evaluated were: 0.3, 1.0, 10 mcg/kg IV administration (European study only). 0.1, 0.3, 1.0, and 2.0 mcg/kg SC administration (European study). 0.5, 1.0, and 2.0 mcg/kg SC administration (Japanese study). The secondary objectives of this study were to assess the PK and PD profiles of single dose SC administration of AMG 531 in healthy subjects. n=48 patients (16 placebo: 32 AMG 531) in the European study. n=30 patients (6 placebo: 24 AMG 531) in the Japanese study. Reference: 1 - Wang et al. Clin Pharmacol Ther 2004;76:628–638 2- Kumagai et al. J Clin Pharmacol 2007;47:1489–1497 4:1 0,3–2,0 µg/kg s.c. n = 24 romiplostim n = 6 placebo Wang et al. Clin Pharmacol Ther 2004;76:628–38 Kumagai et al. J Clin Pharmacol 2007;47:1489–97

Estudio fase I europeo en sujetos sanos Resultados Respuesta plaquetaria dosis-dependiente después de una dosis subcutánea única 2,0 μg/kg s.c. (n = 8) 1,0 μg/kg s.c. (n = 4) 0,3 μg/kg s.c. (n = 4) 600 Placebo (n = 16) Recuento de plaquetas (109/l) [Recuento normal de plaquetas (150–450 x 109/l)] Key point: AMG 531 increased platelet response in a dose-dependent manner in healthy subjects after a single subcutaneous (SC) dose. El aumento de plaquetas fue similar tras administración IV y tras SC a las mismas dosis Background information: Peak platelet counts were achieved on days 12 to 16. PK was below the limit of detection at the SC doses administered. Reference: Wang B, Nichol JL, Sullivan JT. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of AMG 531, a novel thrombopoietin receptor ligand. Clin Pharmacol Ther. 2004;76(6):628-638. 100 5 10 15 20 25 30 35 40 Día del estudio Adaptado de Wang et al. Clin Pharmacol Ther 2004;76:628-38

Estudios fase I en sujetos sanos Resultados § Seguridad y tolerabilidad – No hubo muertes ni acontecimientos adversos graves1,2 – El acontecimiento adverso más frecuente fue cefalea leve o moderada1 – No se observó ninguna alteración en los estudios de agregación plaquetaria2 – No se detectaron anticuerpos neutralizantes de romiplostim ni de la TPOe1,2 1. Wang et al. Clin Pharmacol Ther 2004;76:628–38 2. Kumagai et al. J Clin Pharmacol 2007;47:1489–97

Administración de romiplostim los días 1 y 15 (o día 22) Estudios fase I abiertos de búsqueda de dosis en PTI Esquema del estudio FIN DEL TRATAMIENTO Tratamiento FIN DEL ESTUDIO SELECCIÓN Administración de romiplostim los días 1 y 15 (o día 22) Seguimiento hasta el día 78 DOSIS EN FUNCIÓN DEL PESO 0,2-10,0 µg/kg; s.c. n = 24 Key point: This slide shows the study schema for the phase 1 trials of AMG 531 in patients with immune thrombocytopenic purpura (ITP) to determine the dose that demonstrated a satisfactory safety profile and optimal platelet response. (Response = 50 x 109/L and double baseline platelet count). 2 administrations of AMG 531 were evaluated in either weight-based or unit-based dosing: Bussel J, et al investigated a weight-based dosing scheme (0.2, 0.5, 1.0, 3.0, 6.0, 10.0 mcg/kg). Newland A, et al investigated a unit-based dosing scheme (30, 100, 300, 500 mcg). AMG 531 was administered subcutaneously (SC) on days 1 and 15 or 22 (administration of the second dose was dependent on safety and platelet count on day 15 or 22). Patients were observed for 8 weeks, starting 7 days after the last dose of AMG 531. References: Bussel et al. N Engl J Med 2006;355:1672–1681 Newland et al. Br J Haematol 2006;135:547-553 DOSIS FIJA 30-500 µg; s.c. n = 16 Días - 28 al - 14 Día 1 Día 22 Día 78 Bussel et al. N Engl J Med 2006;355:1672–81; Newland et al. Br J Haematol 2006;135:547-53

Aumento dosis-dependiente del recuento de plaquetas Estudios fase I abiertos de búsqueda de dosis en PTI Resultados Aumento dosis-dependiente del recuento de plaquetas Dosificación por peso (µg/kg)1 Dosis fija (µg)2 10,000 10,000 1000 450 100 50 10 1 1000 450 Recuento máximo de plaquetas (x 109/l) Recuento máximo de plaquetas (x 109/l) 100 50 10 Key Point: AMG 531 increased peak platelet counts in patients with ITP in a dose-dependent manner whether it was dosed by unit or by weight Background: Two administrations of AMG 531 were evaluated in either weight-based or unit dosing: Bussel J, et al investigated a weight-based dosing scheme (0.2, 0.5, 1.0, 3.0, 6.0, 10.0 mcg/kg)1 Newland A, et al investigated a unit-based dosing scheme (30, 100, 300, 500 mcg)2 References Bussel et al. N Engl J Med 2006;355:1672–1681 Newland et al. Br J Haematol 2006;135:547-553 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 50 100 200 300 400 500 Dosis ( µg/kg) Dosis ( µg) n = 24 n = 16 1. Bussel et al. N Engl J Med 2006;355:1672-81. 2. Newland et al. Br J Haematol 2006;135:547-53

Administración semanal Estudio fase II doble ciego, controlado con placebo y de administración semanal en pacientes con PTI Esquema del estudio FIN DEL TRATAMIENTO FIN DEL ESTUDIO TRATAMIENTO SELECCIÓN Administración semanal durante 6 semanas de una dosis constante de 1, 3 o 6 µg/kg de romiplostim o placebo SEGUIMIENTO - Período de - observación Aleatorización 4:1 de 6 semanas n = 17 romiplostim n = 4 placebo Key Point: The platelet response and safety of weekly dosing with AMG 531 were evaluated in a phase 2 study of patients with ITP Background: This phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter clinical trial evaluated the platelet response and safety of weekly dosing with AMG 531 in adult patients with ITP Key inclusion criteria were diagnosis of ITP for at least 3 months with  1 ITP treatment, no history of thrombosis, a baseline platelet count of  30 x 109/L (< 50 x 109/L if on corticosteroids), and between 18 and 65 years of age Patients were randomized (4:1) to receive placebo or 1.0, 3.0, 6.0 mcg/kg AMG 531 subcutaneously (SC) on a weekly basis for 6 weeks; if, however, their platelet count was between 350 x 109/L and 500 x 109/L on the day of dosing, the dose was skipped, and, if their platelet count exceeded 500 x 109/L, no further doses were administered for the remainder of the study The 1.0 and 3.0 mcg/kg AMG 531 groups include eight subjects each, and the placebo group includes four subjects; the 6.0 mcg/kg AMG 531 group includes only one subject, as this dose level was discontinued by protocol amendment due to suspected high platelet counts The 6-week treatment period that included a baseline antibody screening was followed by a 6-week observation period with antibody screenings on days 43 and 78 n = 21 patients Reference: Bussel JB, Kuter DJ, George JN, et al. AMG 531, a thrombopoiesis-stimulating protein, for chronic ITP. N Engl J Med. 2006;355:1672-1681. Día –8 Día 1 Día 78 Bussel et al. N Engl J Med 2006;355:1672–81

Estudio fase II de administración semanal en PTI Resultados Variables plaquetarias Romiplostim (µg/kg) Placebo 1 3 Todas las dosis (n = 4) (n = 8) (n = 8) (n = 16) Recuento máximo de plaquetas, 135 240 81 (96) 188 (213) x 10 9 /L (DE) (90) (288) Cambio desde el nivel basal, 118 227 52 (93) 173 (211) x 10 9 /L (DE) (88) (284) Cambio multiplicativo desde la situación basal (DE) 8,5 17 2,7 (3,1) 12,7 (14) (4,8) (19) Número de pacientes con aumento de plaquetas ≥ 20 x 109 /L 2 (50) 8 (100) 6 (75) 14 (88) desde la situación basal, n (%) Kuter et al. Póster ASH 2004

Estudio fase II de administración semanal en PTI Resultados Los acontecimientos adversos tuvieron lugar con una proporción similar a la del grupo placebo Placebo Romiplostim* Acontecimiento adverso n (%) (n = 4) (n = 17) Contusiones, equimosis o ambas 3 (75) 10 (59) Epistaxis 2 (50) 7 (41) Cefalea 0 (0) 5 (29) Vesículas en la mucosa oral 0 (0) 5 (29) Petequias 1 (25) 4 (24) Hemorragia gingival 1 (25) 4 (24) Mareos 1 (25) 2 (12) *Dosis: 1 µg/kg (n = 8); 3 µg/kg (n = 8); 6 µg/kg (n = 1) Bussel et al. N Engl J Med 2006;355:1672–81

Estudios fase III en pacientes esplenectomizados y no esplenectomizados con PTI crónica Diseño Controlados con placebo Adultos con PTI crónica Sometidos a esplenectomía (sólo estudio de resistencia 105) Recuento de plaquetas ≤ 30 x 109/L Administración s.c. semanal Dosis inicial de 1 µg/kg 6 meses de tratamiento Ajuste de la dosis en función de la respuesta observada en el recuento de plaquetas Permitido uso simultáneo de medicamentos para la PTI y tratamiento de rescate Kuter et al. Lancet 2008;371:395–403

Estudios fase III Esquema L C I Ó N A L E T O R I Z C Ó N 2 : 1 F I N D E L T R A M O Período sin tratamiento F I N D E L S T U O Período de tratamiento semanal SEMANAS 2-12 Romiplostim 1 µg/kg o placebo una vez por semana Ajuste de dosis en función del recuento de plaquetas Tratamiento concomitante: ajustar a medida que los recuentos plaquetarios alcancen > 100 x 109/l SEMANAS 25-36 Sin producto en investigación Seguimiento del recuento plaquetario Tratamientos para la PTI concomitantes Final del estudio cuando el recuento de plaquetas < 50 x 109/l o en la semana 36 SEMANAS 13-24 Ajuste de dosis en función del recuento de plaquetas Tratamiento concomitante: Sin ajustes en los Variable primaria analizada 20030105: Estudio aleatorizado, controlado con placebo en el que se evalúa la eficacia y seguridad del tratamiento con romiplostim en pacientes trombocitopénicos con PTI resistentes a la esplenectomía 20030212: Estudio aleatorizado, controlado con placebo en el que se evalúa la eficacia y seguridad del tratamiento con romiplostim en pacientes trombocitopénicos con PTI previo a la esplenectomía Kuter et al. Lancet 2008;371:395–403

Incidencia de aparición de una respuesta plaquetaria duradera Variable principal Incidencia de aparición de una respuesta plaquetaria duradera Un sujeto con respuesta plaquetaria duradera se define como un individuo que logra un mínimo de 6 respuestas plaquetarias semanales* durante las últimas 8 semanas de tratamiento en ausencia de medicación de rescate en cualquier momento durante el período de tratamiento * Una respuesta plaquetaria semanal se define como un recuento de plaquetas ≥ 50 x 109/L en el día de la visita semanal programada desde la semana 2 hasta la 25 Kuter et al. Lancet 2008;371:395–403

Respuesta plaquetaria duradera (%) Respuesta plaquetaria duradera: 38% en pacientes esplenectomizados, 61% en no esplenectomizados Placebo Romiplostim 80 70 61 60 49 50 38 Respuesta plaquetaria duradera (%) 40 30 20 10 5 2 (p = 0,0013) (p < 0,0001) (p < 0,0001) Esplenectomizados No esplenectomizados Total Kuter et al. Lancet 2008;371:395–403

Variables secundarias Incidencia de la respuesta plaquetaria global, ya sea duradera o transitoria (que alcanza un mínimo de cuatro respuestas plaquetarias semanales, excluyendo los recuentos de plaquetas en un período de 8 semanas posterior a la administración del tratamiento de rescate) Mediana del recuento de plaquetas semanal durante el período de tratamiento Dosis media de romiplostim o placebo por semana en cada visita del estudio para pacientes esplenectomizados y no esplenectomizados Proporción de pacientes que reciben medicación de rescate Kuter et al. Lancet 2008;371:395–403

Respuesta plaquetaria global (%) Respuesta plaquetaria global: 79% en pacientes esplenectomizados, 88% en no esplenectomizados Placebo Romiplostim 100 88 83 79 80 60 Respuesta plaquetaria global (%) 40 20 14 7 (p < 0,0001) (p < 0,0001) (p < 0,0001) Esplenectomizados No esplenectomizados Total Kuter et al. Lancet 2008;371:395–403

Con romiplostim se incrementa y mantiene el recuento plaquetario en la mayoría de los pacientes durante las 24 semanas 200 Romiplostim Placebo Esplenectomizados 150 Mediana del recuento de plaquetas (x 109/l) 100 50 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 Semana de estudio Placebo* Romiplostim* 21 42 21 42 21 42 21 42 21 42 21 42 21 41 21 42 21 41 21 41 11 40 12 39 20 41 20 39 20 40 20 40 20 39 20 40 18 39 19 39 18 40 18 38 19 38 17 39 19 40 200 No esplenectomizados 150 Mediana del recuento de plaquetas (x 109/l) La mayoría de los pacientes alcanzan una respuesta a las 3 (no esplenectomizados) -4 semanas (esplenectomizados) 100 50 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 Semana de estudio Placebo* Romiplostim* 21 41 21 41 21 41 21 41 21 41 21 41 21 40 20 41 18 41 19 40 19 40 19 37 18 40 18 38 18 40 18 38 18 39 18 39 18 38 18 39 18 38 18 36 17 38 16 39 17 39 *Número disponible para la medición Kuter et al. Lancet 2008;371:395–403

Dosis del producto en investigación 15 Romiplostim Placebo Esplenectomizados 10 Dosis media (µg/kg) 5 Mediana ~3 µg/kg 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 11 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 15 No esplenectomizados 10 La mediana de la dosis semanal de romiplostim necesaria para mantener el recuento de plaquetas dentro del intervalo deseado fue aproximadamente 3 µg/kg.(esplenectomizados) y de 2 µg/kg (no esplenectomizados) Dosis media (µg/kg) 5 Mediana ~2 µg/kg 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 11 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Semana de estudio Kuter et al. Lancet 2008;371:395–403

Con romiplostim se reduce significativamente la medicación de rescate Placebo Romiplostim 100 80 62 60 57 Pacientes que reciben medicación de rescate (%) 60 40 26 22 17 20 (p = 0,0175) (p = 0,0004) (p < 0,0001) Esplenectomizados No esplenectomizados Total Kuter et al. Lancet 2008;371:395–403

Esplenectomizados (%) Proporción de pacientes que pueden reducir o suspender los tratamientos concomitantes para la PTI > 25% de reducción de la dosis o suspensión del tratamiento concomitante para la PTI durante las primeras 12 semanas del estudio No esplenectomizados (%) Esplenectomizados (%) Placebo n = 10 Romiplostim n = 11 n = 6 n = 12 50 73 17 100 El 73% de los pacientes no esplenectomizados reducieron > 25% la dosis o suspendieron del tratamiento concomitante para la PTI durante las primeras 12 semanas del estudio El 100% de los pacientes esplenectomizados reducieron > 25% la dosis o suspendieron del tratamiento concomitante para la PTI durante las primeras 12 semanas del estudio Kuter et al. Lancet 2008;371:395–403

Los acontecimientos adversos referidos con mayor frecuencia fueron de intensidad leve o moderada Placebo n = 41 [n (%)] Romiplostim n = 84 [n (%)] Pacientes con cualquier acontecimiento adverso 39 (95) 84 (100) Cefalea Fatiga Epistaxis Artralgia Contusión Petequias Diarrea Infecciones de las vías respiratorias altas Mareos Insomnio Mialgia Dorsalgia Náuseas Dolor en las extremidades Tos Ansiedad Hemorragia gingival Dolor abdominal Nasofaringitis Equimosis 13 (32) 12 (29) 10 (24) 8 (20) 9 (22) 6 (15) 5 (12) 3 (7) 1 (2) 4 (10) 2 (5) 7 (17) 29 (35) 28 (33) 27 (32) 22 (26) 21 (25) 14 (17) 13 (16) 12 (14) 11 (13) 10 (12) 9 (11) 7 (8) 6 (7) Acontecimientos adversos que se dan en un mínimo del 10% de los pacientes en cada grupo de tratamiento Kuter et al. Lancet 2008;371:395–403

Incidencia de acontecimientos adversos graves relacionados con el tratamiento Placebo (n = 41) n (%) Romiplostim (n = 84) n (%) Alteraciones en la médula ósea (presencia de reticulina) 0 (0) 1 (1,2) Trombosis periférica Kuter et al. Lancet 2008;371:395–403

Acontecimientos adversos mortales Placebo (n = 41) n (%) Romiplostim (n = 84) n (%) Número total de pacientes que presentaron acontecimientos adversos mortales 3 (7,3) 1 (1,2) Hemorragia intracraneal 0 (0) Hemorragia cerebral 1 (2,4) Neumonía atípica primaria Embolia pulmonar Kuter et al. Lancet 2008;371:395–403

Estudios paralelos fase III de 24 semanas en pacientes con PTI crónica: Resumen En pacientes no esplenectomizados : 88% de respuesta global, 61% de respuesta duradera El recuento plaquetario aumentó y se mantuvo durante 24 semanas Se redujo significativamente la administración de medicación de rescate El 73% de los pacientes con romiplostim suspendió o redujo el tratamiento concomitante para la PTI (corticosteroides, azatioprina, danazol) En pacientes esplenectomizados: 79% de respuesta global, 38% de respuesta duradera Todos los pacientes con romiplostim suspendieron o redujeron el tratamiento concomitante para la PTI Kuter et al. Lancet 2008;371:395–403

Estudio de extensión abierto a largo plazo en pacientes con PTI crónica Criterios de elegibilidad principales: Debe haber completado otro estudio con romiplostim Sin cambios significativos en el historial médico desde la finalización del estudio previo Recuento plaquetario < 50 x 109/L Objetivo principal: Determinar la seguridad a largo plazo de romiplostim Variables secundarias: Duración de la respuesta plaquetaria Proporción de pacientes que suspendieron o redujeron el tratamiento concomitante para la PTI Bussel et al. Blood 2009;113:2161-71

Tratamiento a largo plazo con romiplostim A N Á L I S I PRE L I M I N A R S E L C I Ó N Periodo de tratamiento Dosis inicial de romiplostim: 1 µg/kg o última dosis en el estudio anterior Ajuste de la dosis individualizado en función del recuento de plaquetas Dosis máxima: 10 µg/kg Reducciones en los tratamientos concomitantes permitidos cuando el recuento de plaquetas > 50  109/L Se permite el uso de tratamientos de rescate Día -8 Día 1 Fármaco en estudio administrado semanal por vía s.c. Fin de estudio Bussel et al. Blood 2009;113:2161-71

Estudio de tratamiento a largo plazo Distribución de los pacientes Reclutados en el estudio N = 143 No recibieron romiplostim N = 1 Continuaron con romiplostim N = 111 Interrupción del estudio N = 31 Retirada del Consentimiento n = 9 Acontecimiento adverso n = 7 Muerte n = 3 Necesidad terapia alternativa n = 3 Criterio especificado por protocolo n = 1 Decisión Investigador n = 1 No cumplimiento n= 1 Otros n = 6 ≥ 24 semanas 124 ≥ 48 semanas 91 ≥ 96 semanas 26 ≥ 120 semanas 24 As of July 2007, 143 patients had enrolled in the study and 142 had received romiplostim. A further 31 patients discontinued the study: 9 patients withdrew consent. 7 patients withdrew following adverse events. 3 patients died. 3 patients required alternative therapy. 1 patient was withdrawn due to protocol-specified criteria. 1 patient was removed at the investigator’s decision. 1 patient was withdrawn for non compliance. 6 patients were withdrawn for other reasons. The remaining 111 (78%) patients continued romiplostim. The median duration of treatment was 65 weeks (range 1–156 weeks) References Bussel J, Kuter D, Pullarkat V, et al. Safety and efficacy of long-term treatment with romiplostim in thrombocytopenic patients with chronic ITP. Blood 2008; doi:10.1182/blood-2008-04-150078. Newland AC, Sanz MA, Bourgeois E, et al. Evaluating the long-term efficacy of romiplostim (AMG 531) in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura (ITP) during an open-label extension study. 13th Congress of the European Haematological Assocation, Copenhagen, Denmark, June 12 - 15 2008; Abstract 0945. Bussel et al. Blood 2009;113:2161-2171

Estudio de tratamiento a largo plazo Datos Demográficos Sexo, % (n) Mujeres 67% (96) Edad, (años) Mediana (intervalo) 53 (21-89) Recuento basal de plaquetas (x 109/L) 17 (1-50) Esplenectomía realizada, % (n) Sí 60% (86) Tratamiento concurrente para la PTI, % (n) 22% (32) Of the 143 patients enrolled, 67% were female and the median age of patients was 53 years. The median baseline platelet count was 17 x 109/L and 60% had undergone a splenectomy. 22% of the patients were having concurrent ITP therapy. 1,2 Reference 1. Newland AC, Sanz MA, Bourgeois E, et al. Evaluating the long-term efficacy of romiplostim (AMG 531) in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura (ITP) during an open-label extension study. 13th Congress of the European Haematological Assocation, Copenhagen, Denmark, June 12 - 15 2008; Abstract 0945. 2. Terebelo H, Murali MS, Tarantino M, et al. Long-term Use of Romiplostim in Adult Patients With Chronic Immune Thrombocytopenic Purpura (ITP). 4th Annual Chicago Supportive Oncology Conference, Chicago, IL; October 15-18, 2008; poster Newland et al. EHA 2008; Abstract 0945 Terebelo et al. Annual Chicago Supportive Conference 2008; poster Bussel et al. Blood 2009;113:2161-71

Recuento de plaquetas por semana de estudio Bussel et al. Blood 2009;113:2161-2171

Proporción de pacientes con plaquetas ≥ 50 x 109/L que doblan los niveles basales 100 87% 80 60 51% Proporción de pacientes (%) 40 30% 20 Romiplostim produced rapid increases in platelet counts. Overall, 87% of patients achieved the protocol-defined platelet response (platelet count above the target minimum of 50 x 109/L and double the baseline value): 30% of patients achieved platelet response after the first dose. 51% of patients achieved platelet response after the third dose. References Newland AC, Sanz MA, Bourgeois E, et al. Evaluating the long-term efficacy of romiplostim (AMG 531) in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura (ITP) during an open-label extension study. 13th Congress of the European Haematological Assocation, Copenhagen, Denmark, June 12 - 15 2008; Abstract 0945. Bussel J, Kuter D, Pullarkat V, et al. Safety and efficacy of long-term treatment with romiplostim in thrombocytopenic patients with chronic ITP. Blood 2008; doi:10.1182/blood-2008-04-150078. Tras la 1ª dosis Tras la 3ª dosis Global n = 42/138 n = 71/138 n = 124/142 Newland et al. EHA 2008; Abstract 0945 Bussel et al. Blood 2009;113:2161-2171

Medicación concomitante y de rescate: Utilización durante el estudio Medicación de rescate Un total de 32 pacientes recibían medicación concurrente para la PTI al inicio del estudio En total, 36% (51/142) pacientes requirieron medicación de rescate en algún momento durante el estudio 100 25 1 a 12 (n = 33/142) 23% 90 Interrumpieron o disminuyeron dosis ≥ 25% 84% 80 20 70 15% 60 15 50% Proporción de pacientes (%) 50 Proporción de pacientes (%) 40 Disminuyeron dosis ≥ 25% 34% 10 30 20 5 10 Interrumpieron 24 a 36 (n = 18/124) semanas Bussel et al. Blood 2009;113:2161-71

Proporción de pacientes que experimentan un evento hemorrágico (%) Eventos Hemorrágicos: Incidencia por periodos de 24 semanas de tratamiento Todos los eventos hemorrágicos Eventos hemorrágicos Grado ≥ 2 50 42% 40 29% Proporción de pacientes que experimentan un evento hemorrágico (%) 30 23% 20% 20 18% 10% 10 8% 6% The incidence and severity of bleeding events decreased over time. Reference Terebelo H, Murali MS, Tarantino M, et al. Long-term Use of Romiplostim in Adult Patients With Chronic Immune Thrombocytopenic Purpura (ITP). 4th Annual Chicago Supportive Oncology Conference, Chicago, IL; October 15-18, 2008; poster Bussel J, Kuter D, Pullarkat V, et al. Safety and efficacy of long-term treatment with romiplostim in thrombocytopenic patients with chronic ITP. Blood 2008; doi:10.1182/blood-2008-04-150078. < 24 semanas n = 142 24 a <48 semanas n = 126 48 a <72 semanas n= 97 72 a <96 semanas n= 65 Terebelo et al. Annual Chicago Supportive Conference 2008; poster Bussel et al. Blood 2009;113:2161-2171

Estudio de extensión a largo plazo Resumen Tratamiento a largo plazo con romiplostim: Recuento de plaquetas incrementado y sostenido en la mayor parte de pacientes ≥ 50 x 109/L y dobla el valor basal en 87% de todos los pacientes ≥ 20 x 109/L por encima valor basal > 80% del tiempo en la mayoría de los pacientes ≥ 50 x 109/L cada semana por ≥ 1 año en 35% de los pacientes Reducción en el uso de medicación concomitante y de rescate Menor incidencia y gravedad de los eventos hemorrágicos a lo largo del tiempo Aparentemente bien tolerada en general con la mayoría de los acontecimientos adversos de leves a moderados y transitorios Newland et al. EHA 2008; Abstract 0945 Terebelo et al. Annual Chicago Supportive Conference 2008; poster Bussel et al. Blood 2008; doi:10.1182/blood-2008-04-150078

Caso Clínico Mujer, 64 años PTI en mayo de 1997 Tratamientos previos Prednisona 1997 Azatioprina desde octubre 1998 a 2004 Esplenectomía 31-10-2002 Rituximab abril 2004 Romiplostim (AMG531) junio 2005

Plaquetas (109/L) 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 Semanas AMG531 3 g/kg AMG531 2 g/kg AMG531 1 g/kg Plaquetas (109/L) 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 Caso clínico Paciente de 64 años diagnosticada de PTI en mayo de 1997. Tratamientos previos Prednisona 1997 Azatioprina desde octubre 1998 a 2004 Esplenectomía 31-10-2002 Rituximab abril 2004 AMG531 junio 2005 Semanas

Riesgos potenciales de los agentes trombopoyéticos Trombocitopenia de rebote Trombosis Fibrosis reticulínica Aceleración de neoplasias hematológicas

Tratamiento de la PTI Situación Clínica Opción Terapéutica Primera línea (tratamiento inicial para PTI recién diagnosticada) Corticoides: dexametasona, metilprednisolona, prednis(ol)ona IGIV Anti-D Segunda línea (tratamiento para PTI persistente) Agonistas del receptor de la TPO Alcaloides de la vinca Azatioprina Ciclosporina A Ciclofosfamida Danazol Dapsona Esplenectomía Micofenolato mofetil Rituximab Tratamiento para PTI refractaria Alemtuzumab Combinación de terapias de primera y segunda línea Poliquimioterapia TPH