Jesús Rodríguez Baño Unidad Clínica de Enf. Infecciosas y Microbiología Hospital Universitario Virgen Macarena Departamento de Medicina. Universidad de Sevilla Interpretación farmacodinámia del antibiograma. Simulaciones de Monte Carlo

Distribución de aislados “wild-type” Puntos de corte indicativos de marcadores de resistencia PK/PD –Estudios in vitro –Modelos animales –Estudios clínicos –Estimación de la probabilidad de alcanzar el objetivo Estudios pronósticos clínicos Combinación En función de la localización de la infección

Rex, Pfaller. CID 2002

La regla 90-60?? –Sensibles  90-95% respuesta –Resistente  60% respuesta Rex, Pfaller. CID 2002

Impacto del tratamiento antibiótico ¿Mortalidad en pacientes con bacteriemia no tratada? ¿Mortalidad en pacientes con bacteriemia, tratados desde el primer minuto con un antibiótico activo, a dosis adecuada?

Impacto del tratamiento antibiótico ¿Mortalidad en pacientes con bacteriemia no tratada? –No es el 100% ¿Mortalidad en pacientes con bacteriemia, tratados desde el primer minuto con un antibiótico activo, a dosis adecuada? –No es el 0%

Antimicrob Agents Chemother day mortality Definitive adequate, early vs, late: 13.5% vs 29.9% (p=0.009)

Antimicrob Agents Chemother 2012

Factores que influyen en el pronóstico de infecciones graves Huésped Patógeno Tratamiento

Factores que influyen en el pronóstico de infecciones graves Huésped Patógeno Tratamiento Edad Enfermedades de base Respuesta inmune Virulencia Resistancia Inóculo Actividad intrínseca Precoz Tratamiento de soporte

Factores que influyen en el pronóstico de infecciones graves Huésped Patógeno Tratamiento Origen de infección SRIS PK PD

Concentración Tiempo C min t 1/2 C max t max ABC Farmacocinética Farmacocinética CIM Farmacodinamia

Craig WA. Clin Infect Dis 1998; 26:1-12 Cefotaxima y K. pneumoniae Neumonía en el ratón neutropénico

Quinolonas y mortalidad en modelo animal (neumonía BGN)

Concentración Tiempo t 1/2 C max Indices PK/PD: predicción de eficacia CMI ABC/CIM Cmax/CIM %T exposición>CIM AminoglicósidosQuinolonas Tetraciclinas Glicopétidos Fluorquinolonas Linezolid Macrólidos Beta-lactámicos

Concentración Tiempo t 1/2 C max Indices PK/PD: predicción de eficacia CMI ABC/CIM Cmax/CIM %T exposición>CIM

Concentración Tiempo t 1/2 C max Indices PK/PD: predicción de eficacia Cambio en función de CIM CMI ABC/CIM Cmax/CIM %T exposición>CIM

Concentración Tiempo t 1/2 C max Indices PK/PD: predicción de eficacia Cambio en función de CIM CMI ABC/CIM Cmax/CIM %T exposición>CIM

Concentración Tiempo t 1/2 C max Indices PK/PD: predicción de eficacia Cambio en función de CIM CMI ABC/CIM Cmax/CIM %T exposición>CIM

Concentración Tiempo Indices PK/PD: predicción de eficacia Modificación por dosificación CMI

Concentración Tiempo Indices PK/PD: predicción de eficacia Modificación por dosificación CMI

Concentración Tiempo Indices PK/PD: predicción de eficacia Modificación por dosificación CMI

Concentración Tiempo Indices PK/PD: predicción de eficacia Modificación por dosificación CMI

Concentración Tiempo Indices PK/PD: predicción de eficacia Modificación por dosificación CMI

Farmacocinética e infusión intravenosa de doripenem Cirilo et al, J Clin Pharm 2009: 49:

Farmacocinética e infusión intravenosa de doripenem Cirilo et al, J Clin Pharm 2009: 49:

Estudios de dosificación Ensayos clínicos –Distintas dosificaciones –Distintos microorganismos Estudios observacionales Modelos Monte Carlo

Modelos animales Objetivo PK/PD predictor de eficacia Datos PK en voluntarios/pacientes Distintas dosificaciones Colección de cepas de referencia

Modelos de Monte Carlo Modelos animales Objetivo PK/PD predictor de eficacia Datos PK en voluntarios/pacientes Distintas dosificaciones Colección de cepas de referencia Modelos de Monte Carlo Estimación estadística en miles de personas sobre la probabilidad de alcanzar el OPE con distintas dosificaciones para las cepas de la colección

Utilidades Establecimiento de puntos de corte PK/PD Estudio de la dosificación más adecuada Explicación para fracasos con cepas “sensibles”

Metlay et al. Emerg Infect Dis 2006; 12: Punto de corte PK/PD : La CIM más alta para la que la concentración de fármaco libre conseguida con dosis estándar es suficiente para conseguir el OPE

CID 2011

Clin Infect Dis 2012

Falagas et al, CID 2013 Meta-analysis, piptazo

Paul et al, J Antimicrob Chemother 2010; 65: Cohort study, colistin (average, 2 M IU/8h) vs comparators Predictors of mortality (multivariate analysis)

After 1st dose (3 M IU)After 4th dose (3 M IU/8h) CMS Colistin Plachouras et al. AAC 2009; 53: 3430

...but 8 an hourly regimen appeared most effective in minimyzing emergence of resistance (P. aeruginosa in vitro model) Berge, JAC 2008; 61: 636

CID 2012 Loading dose: 9 M Later: 4,5 M/12h N=28 Bacteremia 64%, VAP 35% Septic shock 43% A. baumannii 46%, Klebsiella 46%, P. aeruginosa 7% Clinical cure 82% Acute kidney insufficiency 18% (reversible)

¿Por qué no se aprecia la importancia de PK/PD en muchos ensayos clínicos? Problema del diseño: inclusión de pacientes por síndrome –Sesgos de clasificación no diferenciales: acción sistema inmune, inclusión de procesos no infecciosos, etc –Menor posibilidad de demostrar diferencias Baja frecuencia de cepas con sensibilidad disminuida / microorganismos problema –Baja probabilidad de que haya un número significativo de fracasos con dosificación inadecuada –Escasa validez externa

¿Como investigar el impacto del PK/PD en el pronóstico? Relación parámetros PK/PD-pronóstico: No es posible asignar aleatoriamente la CMI del microorganismo –Estudios observacionales (ej: Bacteriemia MIC) Comparación de distintas pautas de administración y del impacto del TDM –Ensayos aleatorizados –Estudios observacionales