Trasplante de sangre de cordón umbilical en adultos. Por: Mauricio Jaramillo Restrepo. Md. I. Hematólogo.

CONTENIDOS. 1) Generalidades. 2) Obtención y procesamiento. 3) Regímenes de acondicionamiento. 4) Reconstitución inmune. 5) Algunos resultados. 6) Conclusiones.

1) Generalidades.

Historia. 1972: Ende y Ende: Primer intento con alícuotas. 1988: Gluckman: Primer trasplante de cordón en un paciente con anemia de Fanconi. 1992: Pablo Rubinstein. Primer programa institucional New York Blood Center. 1997: Expansión de cordon. 2000: Menor riesgo de EICH. 2000: Doble cordón. 2001: Laughlin: Trasplante de cordon en adultos. Thomas´Hematopoietic Cell Transplatation 4 ed 2010. Jennifer Treleaven. A. Jhon Barret. Hematopoieitic Stem Cell Transplantation 1ed 2009. Seminars in Hematology, Vol 47 # 1 january 2010 pp. 51- 58

Tercer milenio. “Studies of adults who received transplants of cord blood have had promising results” “Can we imagine a scenario for adults with leukemia that is similar to the current situation with cord-blood transplantation in children? I think we can”. Cord-Blood Transplantation in Patients with Leukemia — A Real Alternative for Adults Miguel A. Sanz, M.D., Ph.D. NEJM 2004.

Tercer milenio. 2006: Adultos UCBT`s sobrepasa los hechos en niños. 2007 – 2008: En el mundo aumento exponencial. 2008: Inventario es de 300.000 cordones. 2009: Se han hecho 20000 trasplantes con SCU. Thomas´Hematopoietic Cell Transplatation 4 ed 2010. Jennifer Treleaven. A. Jhon Barret. Hematopoieitic Stem Cell Transplantation 1ed 2009. Seminars in Hematology, Vol 47 # 1 january 2010 pp. 51- 58

En el mundo... 2009: TSCU en USA supera BM. En Japón el 50% de los trasplantes son TSCU. Thomas´Hematopoietic Cell Transplatation 4 ed 2010. Jennifer Treleaven. A. Jhon Barret. Hematopoieitic Stem Cell Transplantation 1ed 2009. Seminars in Hematology, Vol 47 # 1 january 2010 pp. 51- 58

Evolución del trasplante de DNE

Por comunidad el año anterior(DNE):

Actividad TPH de SCU.

La falta de donantes... La probabilidad de encontrar un donante compatible 6/6: Caucásicos: 51%. Hispánicos: 30%. Asiáticos: 20%. Afroamericanos: 17% Un 70% no tiene DE. Thomas´Hematopoietic Cell Transplatation 4 ed 2010. Jennifer Treleaven. A. Jhon Barret. Hematopoieitic Stem Cell Transplantation 1ed 2009. Seminars in Hematology, Vol 47 # 1 january 2010 pp. 51- 58

Premisas: En adultos… Da resultados similares a otras fuentes. A pesar de la incompatibilidad 3/6, 4/6, 5/6, no aumenta el riesgo de EICH, ni de fallo de injerto, ni la mortalidad. Conserva un buen efecto GVL. Un cordón tiene 0.3% CD 34 por ml. 1% de las CNT son CD 34. Thomas´Hematopoietic Cell Transplatation 4 ed 2010. Jennifer Treleaven. A. Jhon Barret. Hematopoieitic Stem Cell Transplantation 1ed 2009. Seminars in Hematology, Vol 47 # 1 january 2010 pp. 51- 58

Premisas… La duración del almacenamiento no afecta la viabilidad de los progenitores. El cordón es oportunidad para minorías étnicas. Los países en desarrollo deben tener sus propios bancos por la variedad de haplotipos. Es mas costo efectivo un banco de cordon que uno de DNE. Thomas´Hematopoietic Cell Transplatation 4 ed 2010. Jennifer Treleaven. A. Jhon Barret. Hematopoieitic Stem Cell Transplantation 1ed 2009. Seminars in Hematology, Vol 47 # 1 january 2010 pp. 51- 58

Ventajas. Disponibilidad 25 a 36 días. Aumento en el pool de donantes dado que se tolera incompatibilidades 1-2 de 6. Bajo EICH. Baja probabilidad de transmisión de agentes infecciosos: CMV / VEB. Mayor frecuencia de haplotipos raros. Thomas´Hematopoietic Cell Transplatation 4 ed 2010. Jennifer Treleaven. A. Jhon Barret. Hematopoieitic Stem Cell Transplantation 1ed 2009. Seminars in Hematology, Vol 47 # 1 january 2010 pp. 51- 58. The EBMT Hand BooK. 5ed 2008.

Desventajas. Recuperación hematopoyética lenta. Riesgo de fallo de injerto. Inmadurez de los linfocitos contenidos en el injerto: Menor alorreactividad. Thomas´Hematopoietic Cell Transplatation 4 ed 2010. Jennifer Treleaven. A. Jhon Barret. Hematopoieitic Stem Cell Transplantation 1ed 2009. Seminars in Hematology, Vol 47 # 1 january 2010 pp. 51- 58. The EBMT Hand BooK. 5ed 2008.

El mejor cordón para malignas. El que contiene mas células CD34: CNT: 2.5 x 10⁷ Kg CD34: 1 x 10⁵ Kg UMBRAL. El mas compatible. Thomas´Hematopoietic Cell Transplatation 4 ed 2010. Jennifer Treleaven. A. Jhon Barret. Hematopoieitic Stem Cell Transplantation 1ed 2009. Seminars in Hematology, Vol 47 # 1 january 2010 pp. 51- 58

El mejor cordón para benignas. El mas compatible. El que contiene mas células nucleadas. Dosis TNC >4.9 x 107 por Kg. Thomas´Hematopoietic Cell Transplatation 4 ed 2010. Jennifer Treleaven. A. Jhon Barret. Hematopoieitic Stem Cell Transplantation 1ed 2009. Seminars in Hematology, Vol 47 # 1 january 2010 pp. 51- 58

2) Obtención y procesamiento del cordon.

+- 20ml

3) Regímenes de Acondicionamiento.

Acondicionamiento Mieloablativo. TT-BU-FLU-ATG Días Medicación Dosis diaria Dosis total Administración -7, -6 Tiotepa 5 mg/kg/día 10 mg/kg IV en 4 horas -5 -4, -3 Busulfan 3,2 mg/kg/día 9,6 mg/kg IV en 3 horas -5, -4, -3 Fludarabina 50 mg/m2/día 150 mg/m2 IV en 1 horas -4, -3, -2 Timoglobulina 2 mg/kg/día 6 mg/kg IV en 8 horas Tiotepa: Prevención toxicidad cutánea: ducha 2 veces/día + lavados con paño húmedo cada 4 horas. Protocolos Hospital La Fe Valencia España, 2009.

Protocolos Hospital La Fe Valencia, España, 2009. MINI - ALO (RIC). TT-BU-FLU-ATG Días Medicación Dosis diaria Dosis total Administración -6 Tiotepa 5 mg/kg/día 5 mg/kg IV en 4 horas -5 -4 Busulfan 3,2 mg/kg/día 6,4 mg/kg IV en 3 horas -5, -4, -3 Fludarabina 50 mg/m2/día 150 mg/m2 IV en 1 horas -4, -3, -2 Timoglobulina 2 mg/kg/día 6 mg/kg IV en 8 horas Tiotepa: Prevención toxicidad cutánea: ducha 2 veces/día + lavados con paño húmedo cada 4 horas. Protocolos Hospital La Fe Valencia, España, 2009.

Protocolos Hospital La Fe Valencia, España, 2009. Profilaxis EICH. CICLOSPORINA Y PDN. Medicación Días Dosis VÍA Ciclosporina A -1 a +1 2 mg/kg/12h IV +2 hasta tolerancia oral 1,5 mg/kg/12h Desde tolerancia oral hasta inicio reducción de dosisa X 1,5-2 dosis IV VO PDN +14 al +28 1mg/kg/día vo a. Reducción de dosis en ausencia de EICH: iniciar en +120 a un 25% cada 2 semanas hasta retirada en +180. Protocolos Hospital La Fe Valencia, España, 2009.

4) Reconstitución Inmune.

Reconstitución. Dos oleadas: Timo independiente: Expansión periférica de los LT. Timo dependiente: LT tímicos y del injerto: Todos naive. Thomas´Hematopoietic Cell Transplatation 4 ed 2010. Jennifer Treleaven. A. Jhon Barret. Hematopoieitic Stem Cell Transplantation. 1ed 2009. Seminars in Hematology, Vol 47 # 1 january 2010 pp. 51- 58 The EBMT Hand BooK. 5ed 2008.

Reconstitución. 2 a 3 meses: NK. 6 a 9 meses: LB. 8 a 9 meses: CD4. Thomas´Hematopoietic Cell Transplatation 4 ed 2010. Jennifer Treleaven. A. Jhon Barret. Hematopoieitic Stem Cell Transplantation. 1ed 2009. Seminars in Hematology, Vol 47 # 1 january 2010 pp. 51- 58 The EBMT Hand BooK. 5ed 2008.

Infecciones. Causa el 50% de las muertes en los primeros 100 días. En los primeros seis meses: Virales. Fúngicas. Son mas graves cuando: Mas incompatibilidad HLA e infección por CMV. Thomas´Hematopoietic Cell Transplatation 4 ed 2010. Jennifer Treleaven. A. Jhon Barret. Hematopoieitic Stem Cell Transplantation 1ed 2009. Seminars in Hematology, Vol 47 # 1 january 2010 pp. 51- 58 The EBMT Hand BooK. 5ed 2008.

Cronología de las Infecciones. Neutropenia Complicaciones Inmunodeficiencia Inmunidad Celular Inmunodeficiencia Inmunidad Humoral CMV VEB HERPES ADENOVIRUS. Neumocistis Jirovechi. ASPERGILUS. G+ y G- NEUMOCOCO, HEMOFILUS. EICH agudo EICH crónico TPH 1 2 3 4 5 6 7 8 9 12 meses Tardío Postimplante Preimplante

KIR. Gen en el cromosoma 19q. Receptor para la inhibición de las células NK. A mayor incompatibilidad KIR, mayor inhibición: < Recaída. < Rechazo. < EICH. The EBMT Hand BooK. 5ed 2008. Leukemia (2009) 23, 492–500

KIR. La inhibición del KIR por los HLA C, HLA Bw4, HLA – A3/- A11 en la dirección injerto contra huésped: Disminución en la frecuencia de recaídas. Aumento en la SLE y la SO. The EBMT Hand BooK. 5ed 2008. Leukemia (2009) 23, 492–500

5) Algunos resultados.

Algunos resultados. USCU VERSUS BM IDENTICO EN ADULTOS. ESTUDIO   INJERTO GDVH (%) N % DFS (Seguimiento Neutro. Plaq. Primaria Agudo Crónico (CB/MB) en meses) DIA FALLA II-IV Laughlin, 2004 150/367 23/33 (40/48) 27/18 60/29 30/10. 41/48 51/35 Rocha, 2004 98/584 33/38 (27/24) 26/19 N/S 20/7. 26/39 30/46 Takahashi 2004 68/45 74/34 (26/59) 22/18 40/25 8/0. 50/67 78/74 Takahashi 2007 100/71 70/60 (22/34) 22/17 40/22 5/0. 55/60 89/90 Perinatal Stem Cells, Curtis L. Cetrulo 2009.

Biology of Blood and Marrow Transplantation. Hospital la Fe: LAM. 49 adultos: 34 años. Alto riesgo. Injerto en 20 días: 96%. EICHa II-IV 26% EICHa III-IV 15% EICHc 30%. SLE 2 años 45%. SLE 4 años 75%: Dosis TNC > 2 x 107 por Kg. Biology of Blood and Marrow Transplantation. Jaime Sanz et al.

Biology of Blood and Marrow Transplantation. Hospital la Fe: LAM. Conozco la LAM como un padecimiento grave que suele causar la muerte. LAM de alto riesgo en primera remisión. Curable… Biology of Blood and Marrow Transplantation. Jaime Sanz et al.

www.thelancet.com/oncology Vol 11 July 2010 Effect of Stem Cell Source on Transplant Outcomes in Adults with Acute Leukemia A Comparison of Unrelated Bone Marrow, Peripheral Blood Progenitor Cells and Single Cord Blood From the Center for International Blood and Marrow Transplant Research, Eurocord-ALWP-EBMT and New York Blood Center M Eapen, V Rocha, G Sanz et al. www.thelancet.com/oncology Vol 11 July 2010

Donor-recipient HLA match Graft source Matched Mismatched BM (N=472) 70% (8/8) 30% (7/8) PBPC (N=888) 71% (8/8) 29% (7/8) CB* (N=165) 6% 24% (5/6) 70% (4/6) * Cord blood recipients- nucleated cell dose at collection >=2.5 x107/kg 44

Recuperación de los neutrófilos. 100 20 40 60 80 90 10 30 50 70 100 20 40 60 80 90 10 30 50 70 PBPC matched, 96% BM matched, 92% PBPC mismatched, 96% CB, 80% Cumulative Incidence, % BM mismatched, 94% 10 20 30 40 50 Days

Cumulative Incidence, % EICHa 100 20 40 60 80 90 10 30 50 70 100 20 40 60 80 90 10 30 50 70 Matched BM vs. CB RR 1.29, p=0.131 Matched PBPC vs. CB RR 1.76, p<0.001 PBPC mismatched, 50% BM mismatched, 46% Cumulative Incidence, % BM matched, 38% CB, 30% PBPC matched, 47% 20 40 60 80 100 Days

Cumulative Incidence, % EICHc 100 20 40 60 80 90 10 30 50 70 100 20 40 60 80 90 10 30 50 70 Matched BM vs. CB RR 1.59, p=0.011 Matched PBPC vs. CB RR 2.62, p<0.001 BM matched, 41% PBPC matched, 54% PBPC mismatched, 46% Cumulative Incidence, % BM mismatched, 39% CB, 27% 4 8 12 16 20 24 Months

LA SLE Estado de la enfermedad al trasplante. 100 20 40 60 80 90 10 30 50 70 100 20 40 60 80 90 10 30 50 70 Matched BM vs. CB RR 0.87, p=0.254 Matched PBPB vs. CB RR 0.89, p=0.177 BM matched, 41% PBPC matched, 39% CB, 33% Probability, % PBPC mismatched, 34% BM mismatched, 34% Not in remission at HCT, RR 2.40, p<0.001 12 24 36 24 Years

Bone Marrow Transplantation (2009) 44. LAM. Setenta y siete Adultos 45 años. Seguimiento de 78 meses. SO a 5 años: 62.8%. TRM 5 años: 9.7% Recaída 5 años:25.8%. El estatus de la enfermedad y la citogenética influyeron en los resultados. Bone Marrow Transplantation (2009) 44.

Bone Marrow Transplantation (2009) 44. LAL. Veinte y siete Adultos 36 años. Seguimiento de 47 meses. SO a 5 años: 57.2%. TRM 5 años: 3.7% Recaída 5 años:27.4%. Bone Marrow Transplantation (2009) 44.

Bone Marrow Transplantation (2009) 44. LMC. Ochenta y seis. (77 adultos). SO a 2 años: 36%. Fase crónica 56%. Fase acelerada 38%. Fase blástica: 22%. Bone Marrow Transplantation (2009) 44.

Biology of Blood and Marrow Transplantation. Hospital la Fe: LMC. 26 adultos: 34 años. 27% en fase crónica, 42% CR2 fase crónica, 8% en fase acelerada, 23% en fase blástica. Injerto en 22 días: 88%. EICHa II-IV 61% EICHa III-IV 39% EICHc 60%. TRM 41% fase cronica. 100% el resto. Biology of Blood and Marrow Transplantation. Jaime Sanz et al.

Biology of Blood and Marrow Transplantation. Hospital la Fe: LMC. SLE 8 años 41%. Ninguno en recaída. Curable… Biology of Blood and Marrow Transplantation. Jaime Sanz et al.

Bone Marrow Transplantation (2009) 44. SMD. Veinte y dos adultos. Edad promedio 40 años. SO a 4 años: 76%. Bone Marrow Transplantation (2009) 44.

Bone Marrow Transplantation (2009) 44. Hemoglobinopatías. Treinta niños de 5 años de edad (1-14) ß talasemia mayor. BU + CY+ ATG 21 un cordon y 9 doble cordon 10.9 x 10⁷ CNT. SO: 1 a 3 años 87% +- 6 y 82% +- 8 SLE: 85% +- 7, 78% + - 9. II-IV EICHa + EICHc: 61% +-11, 4% +- 4. Bone Marrow Transplantation (2009) 44.

Bone Marrow Transplantation (2009) 44. Hemoglobinopatías. Estudio multicéntrico en niños CTN0601 para hacer una mejor interpretación. Bone Marrow Transplantation (2009) 44.

Bone Marrow Transplantation (2009) 44 A.A.A. Resultados pobres. Fallo de injerto. Receptores multitransfundidos. SO: 40%. Bone Marrow Transplantation (2009) 44

Seminars in Hematology, Vol 47 # 1 january 2010 pp. 51- 58 Recaída. Uno de los factores que influye es la reconstitución de la inmunidad celular. El estatus de la enfermedad al momento del trasplante. Recaída entre los tres meses y los 12 meses. Seminars in Hematology, Vol 47 # 1 january 2010 pp. 51- 58

6) Perspectivas.

Expansión ex vivo. Mejorar la potencia del cordón. Un rápido injerto. Estudios Fase II - III: Poliamina cúprica: Inhibe la diferenciación de la CD 34. Jennifer Treleaven. A. Jhon Barret. Hematopoieitic Stem Cell Transplantation. 1 ed 2009. Thomas´Hematopoietic Cell Transplatation 4 ed 2010.

Trasplante de doble cordón. Solo un cordón prende, el otro actúa como carnada. En el día 21 ya no está. Pulso entre las poblaciones linfocitarias (GvG). Injerto mas rápido. Mayor efecto GvL. Para el tercer mundo: Costos prohibitivos. Jennifer Treleaven. A. Jhon Barret. Hematopoieitic Stem Cell Transplantation. 1 ed 2009. Bone Marrow Transplantation (2009) 44, Perinatal Stem Cells, Curtis L. Cetrulo 2009. Thomas´Hematopoietic Cell Transplatation 4 ed 2010.

7) Conclusiones.

Conclusiones. En adultos con cáncer hematológico: Se ha demostrado que se puede. LAM y LMC: Curables. En adultos con hemoglobinopatías los resultados son prometedores. En A.A.A, los resultados son pobres. LA: El equilibrio precario alcanzado con la RC, hace perentoria la realización de trasplante.

Elección del donante en contexto de trasplante urgente en paciente con LA en remisión. Donante 100% compatible. (10/10) NO MUD (9/10) Trasplante. Inicie la búsqueda de un cordon óptimo UCBT. 3 MESES Haploidéntico. Células CD34: 1 x 10⁵/Kg Incompatibilidad KIR. Acondicionamiento mieloablativo o no. Megadosis: Células CD 34: 10 x 106/kg. Madre. Incompatibilidad KIR. Acondicionamiento mieloablativo o no. Ruggeri L, Rocha V, 2010

Próximas fronteras. Expansión de CD34, para lograr un prendimiento mas rápido. Mas indicaciones para la realización de trasplante haploidéntico. Terapia adoptativa de linfocitos T naive de cordon , direccionarlos contra agentes infecciosos y tumorales, posteriormente expandirlos para luego infundirlos. Que sean mas los que curemos, que los que se nos mueran.

GRACIAS. Valencia 1, de Julio de 2010.

Thomas´Hematopoietic Cell Transplatation 4 ed 2010. Jennifer Treleaven. A. Jhon Barret. Hematopoieitic Stem Cell Transplantation 1ed 2009. Seminars in Hematology, Vol 47 # 1 january 2010 pp. 51- 58 The EBMT Hand BooK. 5ed 2008. Leukemia (2009) 23, 492–500 BLOOD, 15 JUNE 2003 VOLUME 101, NUMBER 12 BLOOD, 1 SEPTEMBER 2003 VOLUME 102, NUMBER 5 1915 BLOOD, 15 JANUARY 2004 VOLUME 103, NUMBER 2 489 Perinatal Stem Cells, Curtis L. Cetrulo 2009. Bone Marrow Transplantation (2009) 44, British Journal of Haematology, 147, 207–216, 2009. The BMT Data BooK. Reinhold Munker 2ed 2009. Biology of Blood and Marrow Transplantation. www.thelancet.com/oncology Vol 11 July 2010