Toxicidad de los Inhibidores Selectivos de la Recaptación de la Serotonina (ISRS) Cristián Acuña Joshua Gigoux

Definición de los ISRS Representan grupos diversos de drogas que comparten la habilidad de inhibir la recaptación neuronal de serotonina lo cual lleva a un incremento en los niveles de serotonina sináptica. Corresponden a esta familia: Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina

Liberación Normal de Serotonina (1) Triptófano Triptófano Hidroxilasa 5-hidroxitriptófano Triptófano Descarboxilasa Serotonina Ácido 5-hidroxindolacético MAO MAO Autoreceptor 5HT 1A Ácido 5-hidroxindolacético (1) Graelf F. Serotonin systems. Psych North Am 1997; 20:723-39

Farmacocinética de los ISRS (2) Fármaco F(%) Semivida (h) Intervalo de dosis (mg/día) Nivel Terapéutico (ng/ml) Metabolitos activos Vd (L/kg) Fluoxetina 80 24-72 6.4 días* 20-40 200-531 Si 20-45 Fluvoxamina 53 15 100-300 41-210 No 25 Paroxetina 50 20 20-50 130nM 8-28 Sertralina 44 50-150 118-166 *Norfluoxetina: metabolito activo (2) Goodman and Gilman Las bases farmacológicas de la terapéutica X edición.2003 pags 455-486

Farmacodinamia de los ISRS Actividad inhibidora in vitro de la recaptación de monoaminas y potencia anticolinérgica de los ISRS (3) Fármaco Recaptación de 5-HT Recaptación de NA Potencia Anticolinérgica Fluoxetina +++ + Fluvoxamina ++ Paroxetina +/- Sertralina (3) Jesus Florez. Farmacologia Humana. 3ra edicion 1997 pags 549-563

Aplicación Terapéutica Depresión mayor. Trastorno obsesivo-compulsivo. Obesidad. Otros desordenes psicológicos.

Efectos Adversos Gastrointestinales: Diarreas, náuseas y vómitos. SNC: Agitación, desinhibición, dolor de cabeza, inquietud, insomnio y temblor. Efectos sexuales: disfunciones sexuales en hombre y mujer.

Toxicología de los ISRS Problema ¿Qué le ocurre a una persona expuesta a dosis tóxicas de ISRS?

Toxicología de los ISRS La dosis tóxicas de los ISRS pueden causar: Síntomas propios de una ingesta elevada de este tipo de fármacos. Síndrome Serotoninérgico.

Toxicología de los ISRS Síntomas propios de una ingesta elevada de este tipo de fármacos: Diarrea, náuseas y vómitos. Convulsiones, tremor y visión borrosa. Taquicardia e hipertensión.

Toxicología de los ISRS Tratamiento: Suspensión del medicamento. Mantención de signos vitales y asistencia respiratoria. Uso de carbón activado. Para el manejo de convulsiones:diazepam, fenobarbital o fenitoina. Diuresis ácida.

Toxicología de los ISRS La dosis tóxicas de los ISRS pueden causar: Síntomas propios de una ingesta elevada de este tipo de fármacos. Síndrome Serotoninérgico.

Toxicología de los ISRS Síndrome Serotoninérgico(SS): Es el síndrome clínico que resulta de la excesiva estimulación de los receptores serotoninergicos centrales y periféricos. Se caracteriza por cambios en el estado mental y en las funciones motoras y autonómicas (4) Las sustancias que lo pueden producir son: - Triptófano - Anfetaminas, Cocaína, MDMA, fenfluramina, reserpina - ISRS, ATC, venlafaxina, trazodona, meperidina - IMAO - Buspirona, Litio, LSD, trazodona (4) /www.intox.org/databank/documents/treat/treats/trt34_s.htm

Mecanismos por los cuales aumenta los niveles de Serotonina Triptófano. Flenfuramina,Reserpina. Venlafaxina,meperidina. IMAO Litio, Buspirona, trazodona 1 Triptófano Triptófano Hidroxilasa 5-hidroxitriptófano 2 Triptófano Descarboxilasa 4 Serotonina Ácido 5-hidroxindolacético 4 MAO MAO Autoreceptor 5TH 1A Ácido 5-hidroxindolacético 3 5 5TH 2A 5TH 1A

Toxicologia de los ISRS Síntomas característicos del cuadro del síndrome serotoninérgico (5) Cambios Autonómicos. Cambios Cognoscitivos y de Conducta. Trastornos Neuromusculares. (5) Birmes P, Coppin D, Schmitt L, Lauque D. Serotonin syndrome: a brief review. Can Med Assoc J 2003; 168:1439-42.

Toxicología de los ISRS Cambios Autonómicos Diaforesis (45%) Hipertermia (45%) Hipertensión (35%) Midriasis (28%) Náuseas (28%) Taquicardia (36%) Taquipnea (26 %)

Toxicología de los ISRS Cambios Cognoscitivos y Conducta Agitación (34%) Confusión(51%) Desorientación (51%) Irritabilidad (34%) Inquietud (48%)

Toxicología de los ISRS Trastornos Neuromusculares Ataxia (48%) Convulsiones (14%) Hiperactividad (18%) Hipereflexía (52%) Mioclonus ( 58%) Rigidez Muscular (45 %) Temblor (48 %)

Toxicología de los ISRS Tratamiento del SS: Discontinuar el agente causante Mantener diuresis Tratar hipertermia, rigidez muscular, ansiedad y agitación Considerar uso de agentes serotoninergicos (ciproheptadina) En caso de convulsiones usar BZD o fenobarbital

Toxicología de los ISRS Evolución clínica: En el caso de presentarse complicaciones como hipertermia, rabdomiolisis, coagulación intravascular diseminada o falla renal se requiere de UCI. La mayoría de los signos y síntomas desaparecen en las primeras 24 horas y todos a las 96 horas.

Toxicología de los ISRS Interacciones con otras drogas - Los ISRS son inhibidores potentes del citocromo P450 - Es de relevancia la inhibición de sobre el metabolismo de los ATC a nivel del CYP 2D6. - Es un caso especial la fluvoxamina que es un potente inhibidor de CYP1A2

Toxicología de los ISRS Fármacos a los que inhibe su metabolismo Fluoxetina Alprazolam, Desipramina, Diazepam, Doxepina, Imipramina, Metoprolol, Nortriptilina y Trazodona Fluvoxamina Amitriptilina, Clomipramina, Imipramina y Teofilina Paroxetina Amitriptilina, Desipramina Sertralina Diazepam

Toxicología de los ISRS Importancia de la interacción con antidepresivos tricíclicos Los ISRS aumentan los niveles séricos de los ATC, con la posibilidad de manifestación de los efectos tóxicos de estos últimos que son(6): 1) Sistema cardiovascular Alteraciones electrocardiográficas Taquicardia sinusal Arritmias ventriculares Hipotensión (6)www.fepafem.org.ve/Guias_de_Urgencias/Intoxicaciones/Intoxicacion_por_antidepresivos_triciclicos.pdf

Toxicología de los ISRS Sistema Nervioso Central Delirio Convulsiones y mioclonias Hipertermia La muerte se produce por fibrilación ventricular, shock cardiogénico o por status epiléptico con hipertermia.

Toxicología de los ISRS Tratamiento de la Intoxicación por ATC: Lavado gástrico y administrar carbón activado 1g/kg Contraindicada la emesis, hemodiálisis y hemoperfusión En pacientes con hipotensión o prolongación del QRS administrar bicarbonato de sodio 1-2 mEq/kg Evaluar hiperventilación Controlar la temperatura

Conclusiones acerca de la toxicidad causada por los ISRS

Conclusiones Son fármacos bastante seguros por su amplio margen terapéutico Frente a una intoxicación es muy raro encontrar complicaciones graves y en la mayoría de los casos basta solamente con la suspensión del medicamento Debido al incremento del uso de ISRS observar la incidencia de los efectos adversos y tóxicos.

Conclusiones Es mucho más frecuente la incidencia de efectos tóxicos por una asociación de medicamentos, por lo cual es muy importante frente a la combinación de terapia un buen seguimiento por parte del especialista. Los ISRS por si solos es muy difícil que se constituyan en sustancias tóxicas.

FIN