Tratamientos combinados para el manejo de gérmenes problemáticos Viviam Patricia Cañón G Medicina Interna – Infectología Powerpoint Templates

Antimicrobial Agents Chemotherapy 2012 Tratamiento de bacteremia por Klebsiella KPC: superioridad de esquemas antibióticos combinados Antimicrobial Agents Chemotherapy 2012 Qureshi Z, PatersonaD, Potoski B, et al Reporte inicial KPC en 2001 Rápida proliferación mundial Resistencia Carbapenems Cefalosporinas Otros Mortalidad: al menos 50% Powerpoint Templates

Introducción Altas tasas de falla con carbapenems en monoterapia (reportados como sensibles a Mero o Imi) Se estudian casos documentados de bacteremia Se evita el error de saber si colonización vs infección Powerpoint Templates

Diseño Dos centros : NYC – Pittsburgh 2005-2009 Bacteremias por K pneumoniae Todas las cepas K pneumoniae no susceptibles a ertapenem PCR: identificación del gen KPC Solo casos con gen KPC se incluyeron en el análisis Powerpoint Templates

Diseño Foco infeccioso: Neumonía ITU ISO IIA Catéteres Primaria Powerpoint Templates

Diseño Inmunocompromiso: DM, neutropenia, HIV, uso de esteroides (20 mg o más de prednisona al día por al menos un mes), otros inmunosupresores Terapia adecuada: tto con al menos un agente al cual el germen es susceptible por al menos 48h Terapia empírica: tto dado antes de obtener los resultados definitivos de los cultivos Terapia definitiva: tto dado luego de las pruebas de sensibilidad Powerpoint Templates

Diseño Puntos de evaluación: Desenlace primario: 28 días luego del inicio de la bacteremia Identificación de fx de riesgo para mortalidad Powerpoint Templates

Resultados 41 casos de bacteremia por KPC Edad: 25-90 años Media: 62 años 78%: infecciones nosocomiales 22% asociadas con cuidado de la salud No casos adquiridos en comunidad 97% habían estado hospitalizados el año previo, 70% habían estado en UCI Powerpoint Templates

Resultados Infecciones asociadas con catéteres: 31.7% Neumonía: 24.4% ITU 17.1% La mayoría de pacientes tuvieron terapia empírica inadecuada: 78% Mortalidad a 28 días: 39% Powerpoint Templates

Resultados Mortalidad 29 días: 39% Ningún factor identificado como independientemente asociado a mortalidad (análisis multivariado) Terapia combinada: factor de supervivencia Powerpoint Templates

Resultados Análisis de los ttos definitivos (34 casos) 15 ptes (44.1%) : terapia combinada 19 ptes (55.9%) : monoterapia Mortalidad: 38.2% (13/34) Grupo con terapia combinada: 2/15 (13.2%) Grupo en monoterapia: 11/19 (57.8%) Powerpoint Templates

Resultados Powerpoint Templates

Resultados Combinaciones ( varios esquemas ) Carbapenem + Colistina/polimixina (5 casos) Carbapenem + tigeciclina (3 casos) Sensibilidad a polimixina y tigeciclina Resistencia a los carbapenems en los 8 casos Powerpoint Templates

Resultados Monoterapias Sensibilidad a polimixina y tigeciclina: OK Colistina/polimixina: 7 Tigeciclina : 5 Sensibilidad a polimixina y tigeciclina: OK Mortalidad Colistina/polimixina: 57.1% Tigeciclina: 80% Powerpoint Templates

Discusión El tratamiento óptimo de infecciones por KPC no se ha establecido En este estudio la mortalidad a 28 días: 39% NO se identificaron factores de riesgo independientes para mortalidad Número de casos es pequeño 28 días puede no ser el mejor punto de evaluación Powerpoint Templates

Discusión El tratamiento combinado mejora la posibilidad de sobrevivir en pacientes con bacteremia por KPC Combinaciones más efectivas: Colistina + Carbapenem Tigeciclina + Carbapenem A pesar que los mecanismos por los que se logra eficacia no se conocen, se ha identificado in vitro actividad sinérgica entre colistina y carbapenems Powerpoint Templates

Discusión La monoterapia con colistina/polimixina se ha asociado con emergencia de resistencia Precaución con la monoterapia Carbapenems en monoterapia: riesgo de falla Powerpoint Templates

Conclusión La mortalidad asociada con bacteremia por Klebsiella productora de KPC sigue siendo alta El uso de una terapia combinada, en particular, colistina/polimixina B o tigeciclina con un carbapenem parece tener un beneficio en la sobrevida de los paciente críticos Powerpoint Templates

Probabilidad de lograr meta de T>MIC Dosis Tiempo infusión MIC (mcg/ml) Probabilidad de lograr meta de T>MIC 30% 35% 40% 45% 500 mg c/8h 500mg c/8h 1 gr c/8h 1 gr c/8 h 1/2/3 3/4/5 1 2 4 8 100/100/100 99/100/100 100/100/99 77/100/100 84/99/99 27/90/100 26/90/95 25/90/100 Bhavnani S et al. Useof Pharmacokinetic- Phramacodynamic Target Attainment Analyses to Support phase 2 and 3 dosing strategies for Doripenem Animicrobial Agents and Chemotherapy, 2005;49(9):3944-3947

Neumonía por Pseudomonas aeruginosa con MIC intermedias para Doripenem: terapia combinada con altas dosis en 4h + Fosfomicina vs Colistina + Fosfomicina Powerpoint Templates

Apisarnthanarak A. Int J of Antimic Agents 2012 Son necesarias estrategias de tto alternativas Datos PK/PD sugieren beneficios de Dosis altas Infusión de 4 h Combinación (Fosfomicina) Tto de infecciones Pseudomonas MDR con MIC Doripenem entre 4-8 – resistentes a todos los carbapenems Powerpoint Templates

Conclusión Apisarnthanarak A, Mundy L. Use of high dose 4 hour infusion of doripenem in combination with fosfomycin for treatment of carbapenem resistant Pseudomonas aeruginosa pneumonia. Clin Infect Dis 2010;51:1352-4 Estudio retrospectivo de pacientes con NN y NAV por Pseudomonas resistentes a carbapenems, MIC Doripenem 4-8 Tailandia, 2007-2011 Powerpoint Templates

Doripenem 1 gr c/8 en 4h + Fosfomicina vs Colistina 5 mg/kg/d en dos dosis + fosfomicina Evolución clínica: cura, mejoría, falla o indeterminado Evolución microbiológica: erradicación, presunta erradicación, persistencia o indeterminado Mortalidad Eventos adversos relacionados con fármacos Powerpoint Templates

Ptes expuestos a Mero e Imi previamente Mediana de MCI 49 casos Dor + Fos: 51% Colist + Fos: 49% Ptes expuestos a Mero e Imi previamente Mediana de MCI Imi >32 (16-32) Mero >32 (16-32) Dor 4 (4-8) Powerpoint Templates

Resultados Cura Clínica Cura microbiológica Dor + Fos: 60% Colist + Fos: 58% Cura microbiológica Dor + Fosf: 72% Colist + Fosf: 75% Mortalidad por cualquier causa Dor + Fosf: 40% Colist + fosf: 42% Powerpoint Templates

Resultados Eventos adversos Mortalidad por cualquier causa Dor + Fosf : 0% Colist + Fosf: 8% Mortalidad por cualquier causa Dor + Fosf: 40% Colist + fosf: 42% Powerpoint Templates

Resultados Se sugiere equivalencia entre los esquemas con altas dosis de doripenem + fosfomicina y Colistina + fosfomicina Neumonía por P aeruginosa resistente a carbapenems con MIC 4-8 Son necesarios más estudios Powerpoint Templates

Resultados Actividad sinérgica bactericida de Colistina combinada con Doripenem sobre multiples inóculos de Pseudomonas aeruginosa multiresistentes en un modelo PK/PD Bergen P, Tsuji B, Bulitta J et al Antimicrobial Agents and Chemotherapy Dec 20119 Powerpoint Templates

PK de la colistina en pacientes críticos Preocupación con el amplio uso de colistina los últimos 10 años: incremento en reportes de resistencia a colistina PK de la colistina en pacientes críticos Concentraciones plasmáticas bajas Potencialmente sub optimas Selección rápida de resistencia Powerpoint Templates

Heteroresistencia: Capacidad de algunas subpoblaciones de una cepa de crecer en presencia de concentraciones superiores a la MIC de la cepa MDR: Disminución de la susceptibilidad a fármacos: Cefalosporinas antipseudomonas, carbapenem antipseudomonas, B lactámico+ inhibidor, Fluoroquinolonas antipseudomonas y aminoglucósidos Powerpoint Templates

Un modelo PK/PD a 96h con dos inóculos Evaluar la muerte bacteriana y la emergencia de resistencia a la colistina Un modelo PK/PD a 96h con dos inóculos Cepa de referencia (heteroresistencia a colistina) ATCC27853 Cepa resistente a colistina- MDR (19147n/m) Se estudiaron cuatro combinaciones que tienen concentraciones clínicamente alcanzables Powerpoint Templates

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Se muestra que los esquemas con doripenem y colistina combinados, incrementan de forma sustancial la muerte bacteriana de Pseudomonas aeruginosa, tanto de cepas susceptibles (con heteroresistencia) y MDR La combinación también reduce y retrasa la emergencia de resistencia a la colistina Powerpoint Templates