MAESTRIA EN CIENCIAS MEDICAS Alumna: Laura Laue Noguera ANALISIS DE REGRESION MAESTRIA EN CIENCIAS MEDICAS Alumna: Laura Laue Noguera

SINERGISMO Interacción positiva en donde la combinación de los efectos de 2 ó más variables es mayor que los efectos separados de cada variable. Existen 2 modelos: Modelo aditivo Modelo multiplicativo

Modelo Aditivo Efectos medidos como suma de tasas. Si hay sinergismo Significativo para: magnitud absoluta de un problema de salud pública riesgo individual - Riesgo en hombres = 9.3 por 100,000 - Riesgo en raza blanca = 2.5 por 100,000 - Sinergismo: 9.3 + 2.5 = 11.8

Modelo Multiplicativo Efectos medidos como multiplicación de razones. Tiene implicaciones etiológicas. No hay sinergismo. Riesgo en hombres = 5.9 Riesgo en raza blanca = 2.3 Sinergismo: 5.9 x 2.3 = 13.6

Pregunta ¿La asociación entre uso de anticonceptivos orales e infarto del miocardio, es confundida por la edad? RO = 1.7 IC 95% = 1.1 – 2.8 P = 0.011 Anticonceptivos Orales Infarto al Miocardio Controles SI 29 135 NO 205 1,607

Respuesta La diferencia entre los hallazgos basados en los datos crudos y los estratificados por edad, son evidencia de que la edad es un confusor. Anticonceptivos 25 – 29 a. IM C 30 – 34 a. 35 – 39 a. 40 – 44 a. IM C 45 – 49 a. SI 62 33 26 9 5 NO 224 390 330 362 301 Odds 7.2 8.9 1.5 3.7 3.9

Pregunta ¿La asociación anticonceptivos orales-infarto es modificada por la edad?

Respuesta Si, la asociación es modificada por la edad dado que los odds son distintos en los diferentes grupos de edad. Variaciones de la muestra ??? Prueba de heterogeneidad: P = 0.17 No hay heterogeneidad significativa.

Pregunta ¿Puedes sugerir alguna prueba para obtener una razón de odds que anule la confusión por la edad?

Respuesta Combinar los odds de estratos específicos para obtener un promedio 4 (2.4 – 6.7) que no se ve afectado por la confusión de la edad. Mantel – Haenszel

Estratificación La estratificación de variables también se usa para controlar el efecto confusor. Los datos pueden ser estratificados por 2 o más variables.

TIPOS DE REGRESION El entendimiento de los procesos multivariados es esencial para su uso inteligente. Existen 3 tipos: Análisis de Regresión Lineal Análisis de Regresión Logística Análisis de Regresión del Riesgo Proporcional

ANALISIS MULTIVARIADOS Evalúa un set de variables en relación con una variable dependiente, utilizando un modelo matemático (aditivo o multiplicativo) que representa el proceso en estudio. Tiene 2 propósitos: Evaluar la fuerza y significancia de la relación entre un set de variables y la variable dependiente Hacer predicciones de riesgo

ECUACION DE REGRESION Y = a + b1X1 + b2X2 + …… + bkXk X1 = primer variable independiente b1 = primer coeficiente de regresión k = número de variables independientes

INTERPRETACION DE LA ECUACION VARIABLE INDEPENDIENTE COEFICIENTE DE REGRESION Intersección - 8.3748 Edad 0.1603 IMC 1.3710 Raza - 0.9151 Género - 10.2746 Los autores estudian la forma en que el género, la edad y el grupo étnico afectan la relación entre el IMC y el porcentaje de grasa corporal (variable dependiente) .

REGRESION MULTIPLE Método ideal para controlar diferencias basales y variables de confusión. Similar a la regresión simple pero con 2 o más variables independientes bajo estudio. Las variables dependientes e independientes deben ser numéricas. Las variables nominales deben ser convertidas mediante un código.

REGRESIÓN LINEAL Y = variable ……………. Y* = valor de predicción X = variable ……………. X* = valor dado de X a = punto de …………. b = ……….. de la línea e = error

REGRESION LINEAL MÚLTIPLE Método de elección cuando la pregunta de investigación predice el valor de una variable de respuesta. Y = a + b1X1 + …… bkXk Y = variable dependiente Y’ = valor predicho X = variable independiente a = punto de intersección b = coeficiente de regresión

Regresión lineal múltiple Se basa en el modelo aditivo. La variable dependiente tiene escala métrica. Mide el cambio promedio en Y por unidad de cambio en X. Calcula Y.

REGRESIÓN LOGÍSTICA MÚLTIPLE Modelo multiplicativo respecto al odds, aditivo respecto a log odds. Suma de logaritmos de números = multiplicación de los números. Log odds de enfermedad = a + b1X1 + ….. bkXk Pr enf. = 1/{1 + exp[-(log odds de la enf.)]}

Regresión logística múltiple La variable de interés es dicotómica Los valores de X pueden ser categóricos o métricos Si la variable tiene más de 2 categorías: una es la categoría de referencia y las otras son variables fantasmas

Regresión logística múltiple Cambio de odds de la enfermedad cuando hay un cambio de una unidad en la variable independiente Calcula el log de odds y la probabilidad de la enfermedad

REGRESION DEL RIESGO PROPORCIONAL: COX Modelo aditivo respecto al log del riesgo y multiplicativo respecto al riesgo. Relacionada con sobrevida. Utiliza datos evento-tiempo. Sobrevida se mantiene constante en el tiempo. Log riesgo = log(a) + b1X1 + …… bkXk Pr sobrevida = exp {- exp[log (Ht) + biXi + bkXk

Regresión del riesgo proporcional Ht = riesgo acumulado en función del tiempo Cambio en el riesgo de un evento cuando hay un cambio de una unidad en la variable independiente Calcula el log del riesgo y la probabilidad de sobrevida Similar a Kaplan-Meier, excepto por el ajuste de efecto de otras variables

Regresión de riesgo proporcional Para evaluar la conveniencia del modelo: Graficar Comparar las curvas log-menos-log La conveniencia del modelo es cuestionada si las curvas no son paralelas

VALIDEZ DE MODELOS Probándolo en varias muestras Coeficiente de correlación múltiple al cuadrado (R2) Goodness-of-fit-test Razón de probabilidad de Chi cuadrada

Análisis de regresión logística: anticonceptivos orales e infarto Variable Coeficiente E E P Razón de odds (IC 95%) Anticonceptivos (0 = no, 1 = si) 1.188 0.206 0.032 3.28 (1.97 – 5.47) Edad (años) 0.152 0.014 0.0011 1.16 (1.13 – 1.20) 1 – 24 cigarros 1.125 0.209 0.020 3.08 (2.04 – 4.64) 25 cigarros/día 2.137 0.208 0.0013 8.47 (5.64 – 12.74) Constante - 9.283 0.629

Pregunta Explique el resultado de 8.47 de la tabla. ¿Sabes como se obtuvo?

Respuesta 8.47 es el OR de las mujeres que fuman  25 cigarrillos/día, comparado con las que no fuman, manteniendo constantes las otras variables. Se obtiene por el exponencial del coeficiente 2.137, e 2.137 = 8.47

Pregunta ¿Qué asociación con infarto es más fuerte, edad o anticonceptivos orales?

Respuesta El coeficiente y OR para edad expresa el efecto de 1 año de diferencia en la edad, cuando las otras variables permanecen sin cambio. Para una diferencia de 20 años: 0.152 X 20 = 3.04 (ln de 20.9) El valor P no es para medir fuerza de asociación.

Pregunta Los resultados de la tabla ¿señalan que la asociación anticonceptivos – infarto es confundida por el tabaquismo? ¿Qué información necesitas?

Respuesta Para saber si la asociación anticonceptivos infarto está confundida por el tabaquismo, comparar los hallazgos con los de otro análisis en el que el tabaquismo no esté controlado o sea excluido.

Pregunta Los resultados ¿señalan que la asociación anticonceptivos-infarto está modificada por el tabaquismo? La tabla no dice nada sobre modificación de efecto.

Pregunta Acorde a los resultados de la tabla, ¿cuál es el OR a favor de infarto, cuando las mujeres usan anticonceptivos orales y fuman  25 cigarros al día, en relación con las que no fuman?

Respuesta El modelo logístico múltiple es multiplicativo: OR para uso de anticonceptivos = 3.28 OR para tabaquismo = 8.47 3.28 X 8.47 = 27.8

OR de la asociación anticonceptivos orales – infarto: 3 modelos de regresión logística Variables incluidas en el modelo Razón de odds Anticonceptivos orales 1.68 Anticonceptivos orales y edad 3.81 Anticonceptivos, edad y tabaquismo 3.28

Pregunta ¿Qué procedimiento se utiliza para obtener estos datos? Compare esta tabla con la de Mantel-Haenszel

Respuesta Diferentes modelos logísticos pueden proveer diferentes razones de odds; OR expresa la fuerza de asociación después de controlar los efectos de las otras variables del modelo. La adición de nuevas variables puede cambiar los resultados. Los OR de la tabla anterior son similares a los de M-H: 4 controlado solo por edad, 3.3 controlado por edad y tabaquismo.

OR ajustados por edad. Asociación anticonceptivos – infarto por uso de anticonceptivos y tabaquismo: modelo de no interacción y de interacción Cigarrillos/día Anticonceptivos NO Anticonceptivos SI Ninguno 1.0 3.6 1 – 24 3.3 10.1  25 8.5 27.8 Cigarrillos/día Anticonceptivos NO Anticonceptivos SI Ninguno 1.0 3.6 1 – 24 3.1 3.7  25 8.0 40.3

Conclusión de Autores El efecto combinado de anticonceptivos y tabaquismo fue mayor que el encontrado por los efectos separados de estos factores. Importante incremento de casos de infarto por el efecto del tabaquismo sobre el uso de anticonceptivos.

Pregunta ¿Los resultados del análisis logístico múltiple, corroboran esta conclusión?

Respuesta El modelo y las interacciones muestran un efecto sinergista, sin embargo, los términos de interacción no son estadísticamente significativos. Se sugiere que la interpretación se base en el modelo de no interacción, dado que el de interacción indica que los anticonceptivos incrementan el riesgo de infarto en no y grandes fumadores, pero no en moderados. Esto es imposible.

OR relación baja clase social y bajo nivel educativo con obesidad: 4 modelos de regresión logística Variables del estudio OR Clase social OR Educación Clase social 0.30 Educación Clase social, educación 0.50 Clase social, educación e Interacción de ambas

Pregunta Relación clase social y educación (dicotómicas: alta y baja) con obesidad. El 90 % de gente con baja categoría en una variable, tuvo también baja en la otra. Lo mismo ocurrió en 90% de los de categoría alta. ¿Cómo pueden explicarse las diferencias?

Respuesta La fuerza de asociación de un modelo de regresión logística puede variar cuando el modelo es cambiado La asociación con clase social y educación es débil (OR cercana a 1) cuando las variables fueron incluidas

Análisis de regresión logística: anticonceptivos orales e infarto miocárdico Variable Coeficiente EE P OR (IC 95%) Anticonceptivos orales (0 = no, 1 = si) 1.188 0.206 0.032 3.28 (1.97 – 5.47) Edad (años) 0.152 0.014 0.0011 1.16 (1.13 – 1.20) 1 – 24 cigarros/día 1.125 0.209 0.020 3.08 (2.04 – 4.64) 25 cigarros/día 2.137 0. 208 0.0013 8.47 (5.64 – 12.74) Constante - 9.283 0.629

Pregunta ¿Sabes como calcularon el riesgo de tener infarto en los siguientes 10 años, para una mujer de 30 años que usa anticonceptivos y fuma 30 cigarros al día? ¿Cómo evalúa la validez del modelo como predictor de riesgo?

Respuesta Log odds a favor de infarto: - 9.283 + (1.188 x 1) + (0.152 x 30) + (1.125 x 0) + 2.137 x 1) = 1.398 Riesgo de la enfermedad: 1/[1 + exp(1.398) = 1/(1 + 4.047) = 0.198 ó 19.8% La validez del modelo se obtiene aplicándolo a otras muestras. También podemos utilizar chi cuadrada.

Riesgo logístico múltiple: datos predichos y observados Riesgo logístico múltiple: datos predichos y observados. Incidencia de diabetes Riesgo (cuartil) Casos esperados Casos observados 1 72.1 70 2 31.3 28 3 19.5 23 4 10.5 10

Pregunta ¿La tabla muestra una adecuada predicción de datos?

Respuesta Si, por inspección visual. Debe confirmarse con goodness-of-fit test La prueba Hosmer-Lemeshow da p = 0.58 No existe una diferencia estadísticamente significativa entre lo observado y la predicción

Razón de riesgo para publicación: Regresión de Cox Tipo de análisis RR (IC 95%) Univariado 2.32 (1.47 – 3.66) Multivariado 2.34 (1.47 – 3.43)

Pregunta ¿El análisis de regresión del riesgo proporcional fue apropiado para este estudio?

Respuesta La regresión de Cox es adecuada para el estudio. Se asume que el RR permanece constante a diferentes tiempos, pero no hay evidencia de esto.

Pregunta ¿Qué sucedió con los estudios no publicados? El análisis de regresión puede tener datos censurados. Todos los estudios fueron considerados (incluyendo no publicados).

Pregunta ¿Qué significa una razón de riesgo de 2.32? RO de 2.32 significa que el riesgo de publicación fue 2.32 veces mayor para estudios significativos, en relación con los no significativos.

Pregunta ¿El tipo de estudio y la consistencia externa, en donde actúan como factores confusores? No pueden considerarse confusores.

Pregunta ¿El análisis de tablas de vida de Kaplan Meier, ha sido utilizado en vez de la regresión de Cox? Kaplan Meier analiza la sobrevida de un solo grupo.

Ejercicio Estudio de 40,000 bebés mostró bajo peso al nacer, sobre todo en madres con riesgo de enfermedad cardiovascular. El análisis de Cox reportó RR = 2.26 con IC 95% 1.48 – 3.41 para la diferencia de l kg. Ajustando el modelo por estrato marital y socioeconómico, RR = 2.22 con IC 95% 1.46 – 3.38

Pregunta ¿Qué información fue requerida para este análisis? Tiempo de sobrevida del binomio bebé-madre Conocer si la muerte ocurrió por enf. cardiovascular o no Peso al nacer, estado socioeconómico y marital

Pregunta Comparando los bebés pequeños con los de 2 kg ó más, ¿Qué tan alto fue el riesgo de muerte cardiovascular en sus madres? Controlando el estado socioeconómico y el marital.

Respuesta Razón de riesgo ajustada para niños con diferencia de peso de 1 kg = 2.22 Razón de riesgo para diferencia de 2 kgs = 2.22 x 2.22 = 4.93

Pregunta ¿Cómo explica estos hallazgos? El RR para otras causas importantes de muerte fue: 1.33 para cáncer y 1.06 para muerte violenta o accidental.

Respuesta Los autores sugieren 3 explicaciones: Condiciones de pobreza llevan a bajo peso y riesgo de muerte Muerte materna, perfil nutricional y de conducta, pueden influir en el peso del bebé y la mortalidad cardiovascular Factores genómicos y epigenéticos

Ejercicio 4,000 niños con edad de 16 años o menores, sometidos a dieta, fueron seguidos para identificar muerte y sus causas. El análisis de Cox mostró asociación positiva entre ingesta de energía y riesgo de cáncer.

Asociación ingesta de energía en la infancia y mortalidad en adultos: RO por 239 kcal/día Causa de muerte Razón de riesgo IC 95 % Todas las causas 1.04 0.99 – 1.09 Todos los cánceres 1.15 1.06 – 1.24 Cáncer no relacionado a tabaquismo 1.20 1.07 – 1.34 Cáncer relacionado a tabaquismo 1.09 0.86 – 1.23 Causas distintas al cáncer 0.99 0.93 – 1.05

Pregunta ¿Cuáles RO son estadísticamente significativas? ¿Qué porcentaje del incremento del riesgo de cáncer no ligado a tabaquismo se asocia con ingesta de 1,000 kcal por día?

Respuesta La asociación con todos los tipos de cáncer y aquellos no relacionados con tabaquismo son estadísticamente significativos. El IC no está a ambos lados del 1 Un incremento de 239 kcal en la ingesta tiene RO de 1.20 para Ca no relacionado a tabaco. La ingesta de 1,000 kcal tiene un riesgo de 1.2 x 1.2 x 1.2 x 1.2 = 2.07 ó un incremento de 107%

Ejercicio Estudio de posibles factores de riesgo para infarto del miocardio, realizado en 3,000 hombres de edad media, libres de enfermedad coronaria.

Factores de riesgo e infarto miocárdico Factor de riesgo RR IC 95 % P Tabaquismo (años) 1.40 1.15 – 1.70 0.0008 Niveles de vitamina C (< 2 mg/L vs > 2 mg/L) 2.55 1.26 – 5.17 0.0095 Ingreso de oxígeno (ml/min x kg) 0.65 0.47 – 0.92 0.0137 Historia familiar de enfermedad coronaria (si vs no) 1.86 1.14 – 3.02 0.0129 Mercurio en cabello (> 2 mcg/g vs < 2 mcg/g) 1.68 1.01 – 2.81 0.0448 Apolipoproteina B sérica (g/L) 1.29 1.01 – 1.66 0.0454

Pregunta ¿Qué factores de riesgo fueron asociados con mayor fuerza con el riesgo de infarto?

Respuesta Los resultados no permiten una decisión dado que muestran diferentes categorías y unidades de medición.

Ejercicio Datos del Sistema Nacional de Salud: Relación entre parientes fumadores y desarrollo del niño Incluyó 5,903 niños entre 5 a 11 años Variable dependiente: score DE (talla del niño - talla media de niños de la misma edad, sexo y ciudad) / desviación estándar del grupo

Pregunta ¿Por qué se utilizó el score de desviación estándar como variable dependiente en vez de la talla?

Respuesta El z score o score DE sirve para controlar: El efecto confusor de edad, sexo y ciudad La dispersión de la muestra La tendencia central de la distribución

RESIDUALES Diferencia entre los valores reales y los predeterminados por el análisis de regresión Medida no influenciada por atributos biológicos Puede ser utilizada como variable dependiente Controla la confusión Sirve para validar modelos

Variables Independientes Tabaquismo en casa: tabaquismo pasivo Tabaquismo en el embarazo Peso al nacer Talla de papá y mamá Número de hermanos Clase social Duración del embarazo Indice personas - cuarto

Pregunta ¿Por qué fueron incluidas las variables no relacionadas directamente con tabaquismo? Porque se pensó que tienen efecto confusor en la asociación tabaquismo – talla.

Pregunta Un análisis de regresión múltiple con las mismas variables, mostró una R = 0.56. ¿Qué nos dice ese valor en relación con la validez del modelo?

Respuesta R2 representa la varianza de la variable dependiente, que es explicada por el set de variables independientes. El cuadrado de 0.56 es 0.31 ó 31%. Este valor es mayor que el de la mayoría de estudios epidemiológicos.

Varianza de talla explicada por tabaquismo en hogar, embarazo o ambos: Regresión lineal múltiple Variables del modelo Tabaquismo en casa Tabaquismo en embarazo Ambos tabaquismos Tabaquismo en casa, tabaquismo en embarazo 1.34 % 0.67 % 1.41 % Tabaquismo en casa, tabaquismo en embarazo, las demás variables 0.23 % 0.14 % 0.26 %

Pregunta ¿Qué nos dice la discrepancia entre los valores de las 2 primeras columnas y la tercera?

Respuesta Cuando variables no ligadas a tabaco no son consideradas: 1.41 – 0.67 = 0.74% = tabaquismo en casa 1.41 – 1.34 = 0.07% = tabaquismo en embarazo 1.41 – 0.74 = 0.60% = tabaquismo compartido Cuando otras variables son incluidas: tabaquismo en casa = 0.12% tabaquismo en embarazo = 0.03% tabaquismo compartido = 0.11%

Respuesta Discrepancia en la varianza explicada por factores del tabaquismo, juntos o separados, traducen que los efectos se solapan. Coeficiente de correlación por tabaquismo materno: 0.64, no se puede determinar que parte es atribuida a tabaquismo actual y cual al del embarazo (multicolinealidad).

Pregunta ¿Qué nos dice la discrepancia entre las 2 primeras columnas? ¿Podemos concluir que tales diferencias son debidas a un efecto confusor?

Respuesta Reducción en la varianza explicada por una variable independiente, cuando se incluyen otros factores en el modelo, puede significar que aquellos son confusores o causas intermedias. Causa intermedia: peso al nacer. Tabaquismo en embarazo se asocia a bajo peso al nacer y éste a baja estatura.

Pregunta Clase social y duración del embarazo fueron omitidas en el análisis por no mostrar significancia sobre la talla. ¿Cuál sería una razón más válida para omitir estas variables?

Respuesta Ausencia de asociación estadísticamente significativa no implica que la variable no sea un confusor. No existen criterios establecidos sobre significancia estadística para decidir: - potenciales confusores a controlar - cuando es suficiente para producir confusión

Relación tabaquismo de parientes – talla de los niños (SDE): Coeficientes de regresión lineal Variables del modelo Tabaquismo en casa Coeficiente P Tabaquismo en embarazo Tabaquismo en casa - 0.0099 < 0.001 - 0.0122 < 0.001 Tabaquismo en casa y embarazo - 0.0086 < 0.001 - 0.0045 NS Tabaquismo en casa y embarazo + otras variables - 0.0034 < 0.01 - 0-0028 NS

Pregunta Explique que representan los coeficientes de regresión. ¿Cuáles son los hechos?

Respuesta Coeficiente de regresión múltiple: cambio en la variable dependiente debido a un cambio de una unidad en la variable independiente, con no cambios en las demás variables del modelo. Cada cigarrillo fumado en casa, está asociado a una disminución de la talla de 0.0099 desviaciones estándar.

respuesta Cuando tabaquismo en embarazo es adicionado al modelo, el efecto específico conectado con tabaquismo en casa (sin área de traslape), es 0.0086 La talla disminuye 0.0034 desviaciones estándar por cada cigarrillo fumado, cuando se adicionan las otras variables y se ajustan sus efectos

Pregunta ¿Podemos concluir que el tabaquismo en el embarazo no afecta la talla de los niños?

Respuesta No debemos concluir eso, sin embargo, los resultados no nos dicen como se afecta la talla de los niños por el tabaquismo durante el embarazo. Ausencia de significancia estadística no traduce que una asociación sea un hallazgo necesariamente al azar.

Pregunta ¿Qué explicaciones sugiere para la asociación entre tabaquismo pasivo y talla de los niños?

Respuesta La asociación es estadísticamente significativa y se hace aparente cuando expresiones genéticas, atributos biológicos y circunstancias sociales, se mantienen constantes en el análisis. Asociación causal indirecta mediada por: - consumo de alimentos - incremento de enfermedades respiratorias - efecto directo del tabaco en el crecimiento

Pregunta ¿Cuál es la utilidad de este estudio? Respuesta: - identificar factores que afectan el crecimiento - disminuir la prevalencia de tabaquismo

Si tiene niños ……. no fume Tabaquismo en casa de 50 cigarrillos diarios entre todos, reduce la talla de los niños en 0.17 desviaciones estándar (50 x 0.0034), lo cual equivale a 1 cm.

GRACIAS