Taller de metodología en investigación Dr. Pere Ventayol Servei de FarmàciaHospital Universitari Son Espases Taller de metodología en investigación

Esquema  puntos básicos de cómo desarrollar un proyecto de investigación: –elegir la pregunta de investigación, –los objetivos –Variables –cómo poder analizar la calidad de un estudio –tamaño muestral –la mínima aportación estadística necesaria

Taller de metodología en investigación La pregunta en la investigación ¿?

Taller de metodología en investigación Es una pregunta en busca de una respuesta ¿Qué es una investigación? Todo el proceso de la investigación está al servicio de encontrar la respuesta a la pregunta. La pregunta marca los objetivos y las conclusiones Si la pregunta no está clara sirve cualquier respuesta. Y la respuesta debe responder a las pregunta y no a otra cosa. Ninguna respuesta es mejor que la pregunta

Taller de metodología en investigación Cualquier situación natural o artificial que se interpone entre la persona y el bien a conseguir No hay investigación sin problema, pero tampoco sin solución No hay investigación sin problema, pero cualquier problema no es investigable. ¿Cómo saber si un problema es investigable? 1.Importancia: magnitud del daño, consecuencias de su no aplicación, potencial de generalización del conocimiento, novedosa 2.Viabilidad: tiempo, sujetos, experiencia, financiación, cooperación, aspectos legales y éticos 3.Investigabilidad: especificidad, registrabilidad, mesurabilidad, disponibilidad de datos. 4.Interés: estímulo, entusiasmo, atracción, compromiso investigador. Todas las respuestas deben ser sí. Las preguntas surgen de un problema

Taller de metodología en investigación Los objetivos

Taller de metodología en investigación Más que las gracias y menos que las musas Música: Euterpe Danza: Terpsícope Astronomía: Urania Oratoria: Calíope Poesía épica: Erato Poesía lírica: Polimnia Comedia: Talía Tragedia: Melpómene Historia: Clío Las Gracias eran tres de las hijas de Zeus, al servicio de Afrodita, diosa del amor. La afabilidad, la simpatía y la delicadeza

Taller de metodología en investigación Objetivo Variable (cualitativa) Introduci ó n 1 Adherencia Cuestionario Smaq Recogida medicaci ó n Escala visual MEMS 2 Respuesta cl í nica Carga viral CD4 3 Coste Coste tratamiento Coste hospitalizaci ó n

Taller de metodología en investigación Objetivo Variable (cualitativa) Introduci ó n Variable (cuantitativa) M é todos 1 Adherencia Cuestionario Smaq Recogida medicaci ó n Escala visual MEMS % pacientes con adherencia >95% 2 Respuesta cl í nica Carga viral CD4 % pacientes CV indetectable Aumento absoluto CD4 3 Coste Coste tratamiento Coste hospitalizaci ó n Valores en €

Taller de metodología en investigación Objetivo Variable (cualitativa) Introduci ó n Variable (cuantitativa) M é todos Momento M é todos 1 Adherencia Cuestionario Smaq Recogida medicaci ó n Escala visual MEMS % pacientes con adherencia >95% Media 4 medidas a lo largo del estudio 2 Respuesta cl í nica Carga viral CD4 % pacientes CV indetectable Aumento absoluto CD4 48 semanas 3 Coste Coste tratamiento Coste hospitalizaci ó n Valores en € Todo el seguimiento hasta 48 semanas

Taller de metodología en investigación Objetivo Variable (cualitativa) Introduci ó n Variable (cuantitativa) M é todos Momento M é todos Resultados Discusi ó n 1 Adherencia Cuestionario Smaq Recogida medicaci ó n Escala visual MEMS % pacientes con adherencia >95% Media 4 medidas a lo largo del estudio 2 Respuesta cl í nica Carga viral CD4 % pacientes CV indetectable Aumento absoluto CD4 48 semanas 3 Coste Coste tratamiento Coste hospitalizaci ó n Valores en € Todo el seguimiento hasta 48 semanas

Taller de metodología en investigación Variables

Taller de metodología en investigación Variables ¿son importantes? Variables subrogadas Subclínicas intermedias orientadas a la enfermedad (“disease-oriented”) Variables clínicas finales orientadas al paciente (“patient-oriented”)

Taller de metodología en investigación Variables ¿son importantes? Cualidad:¿Qué se mide? Cantidad: ¿Cúal es la magnitud? Riesgo basal: ¿En que pacientes?

Taller de metodología en investigación

Variables ¿son importantes? Algunos ejemplos de variables intermedias y variables clínicas finales MedicamentosVariables intermedias, subclínicas, subrogadas, u orientadas a la enfermedad Variables clínicas finales, u orientadas al paciente AntihipertensivosReducción de tensión arterialDisminución de la incidencia de infarto de miocardio, mortalidad cardiovascular, etc. HipocolesterolemiantesReducción de colesterol-LDL, reducción de placa de ateroma AntidiabéticosReducción de hemoglobina glicosiladaReducción de complicaciones vasculares de la diabetes Anticoagulantes en prevención tromboembólica Disminución de la incidencia de tromboembolismo subclínico, detectado por venografía Disminución de la incidencia de tromboembolismo sintomático Tocolíticos en el parto pretérminoRetraso del partoDisminución de la morbimortalidad perinatal y neonatal AntineoplásicosAumento de la respuestaAumento de la supervivencia AntibióticosMayor espectro antibacterianoAumento del índice de curación Protectores gástricos en tratamientos con AINE Disminución de ulceraciones subclínicas, detectadas por endoscopia Disminución de la incidencia de úlcera gastroduodenal y hemorragia digestiva Anestésicos localesMayor potencia sobre receptoresEficacia analgésica en escala visual analógica

Taller de metodología en investigación La calidad de un estudio

Taller de metodología en investigación Validez de ensayos de superioridad/equivalencia/no inferioridad

Taller de metodología en investigación El ECA: paradigma para demostrar eficacia

Taller de metodología en investigación Ser mejor no siempre es demostrar mayor eficacia DisponibleNadaTratamientoBuen tratamiento ObjetivoEficaciaMejor eficacia/seguridadIgual eficacia y mejor en otros aspectos ComparadorPlaceboOtros tratamientosTratamiento estándar EnsayosSuperioridad Equivalencia/ No-inferioridad

Taller de metodología en investigación ¿Para qué realizar ensayos de moléculas con eficacia similar?

Taller de metodología en investigación ¿Para qué realizar ensayos de moléculas con eficacia similar?  Mayor seguridad  Cuando no se puede demostrar bioequivalencia (liberacion sostenida, preparados tópicos)  Mayor comodidad, menor duración, facilitar adherencia, reducir coste  Tratamientos alternativos o segundas líneas  Éticamente no es aceptable utilizar placebo. Los tratamientos han de compararse con el tratamiento estándar

Taller de metodología en investigación Objetivo: CV <400 a las 48 semanas Randomizados N=100 Datos disponibles a 48 semanas N=75 Datos no disponibles a 48 semanas N=25 CV<400 N=65 CV>400 N=10 CV<400 N=11 CV>400 N=14 Análisis PP 87% (65/75) ITT (ultima observación) 76% (65+11/100) ITT (perdidas=F) 65% (65/100) Dilución de la respuesta: ¿Cuál es la verdadera? ¿Cómo se mide? Estrategia de análisis

Taller de metodología en investigación Ejemplo antirretrovirales

Taller de metodología en investigación Ejemplo:  Available Data Only (ADO) / Complete case analysis: 73% (8/11)  MEF (missing equals failure): 40% (8/20)  LOCF (Last Observation Carried Forward): 55% (11/20) Ejemplo antirretrovirales

Taller de metodología en investigación Datos faltantes : métodos de tratamiento Se aplica el método LOCF (Last Observation Carried Forward) Randomización Inicio del tratamiento Presentación: Iñaki Pérez. Servei de Malalties Infeccioses. Hospital Clínic de Barcelona Se aplica el método BOCF (Basal Observation Carried Forward) Randomización Inicio del tratamiento

Taller de metodología en investigación Ejemplo antirretrovirales

Taller de metodología en investigación Guideline EMA 2010

Taller de metodología en investigación Consideraciones EMA  Itshould be noted that the strategy employed to handle missing values might in itself constitute a source of bias and that there is no universal best approach for all situations.  Conversely, non-completers might be more likely to have extreme values (treatment failure leading to dropout, extremely good response leading to loss of follow-up)  A detailed description of the pre-planned methods used for handling missing data, any amendments of that plan and a justification for those amendments should be included in the clinical study report.  When patients drop out of a trial, full reporting of all reasons for their discontinuation should be given where possible.

Taller de metodología en investigación Tamaño muestral

Taller de metodología en investigación Ensayos aleatorizados: resultados Gardner M, Altman D. Estimation and confidence intervals. British Medical Journal Publishing Group, 1989:3-82. La distribución simétrica de Gauss es seguida por la mayoría de las variables biológicas. Las medidas se agrupan alrededor de un valor central, con una frecuencia cada vez menor a medida que se alejan de ese valor medio. Constituye la ley teórica de máxima aplicación en investigación biológica. Cualquier variable cuantitativa, puede ser estudiada, en principio, de acuerdo con la ley de Gauss.

Taller de metodología en investigación Tamaño muestral/ Tiempo seguimiento

Taller de metodología en investigación

La estadística

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¿Con quién nos comparamos? ¿Cuánta debe ser la diferencia? -%-% 0%0% Tratamiento estándar superior Tratamiento nuevo no inferior Tratamiento nuevo superior

Taller de metodología en investigación El problema intelectual de la superioridad Tratamiento nuevo superiorTratamiento estándar superior -  % +  % Equivalencia Superior No-Inferior Inferior 0%

Taller de metodología en investigación Tratamiento nuevo superior Tratamiento estándar superior -% +% 0% Inferioridad clínica Superioridad clínica Superior estadísticamenteRAR Inferior estadísticamente Equivalente No-Inferior (equivalente o superior) Mínimo valor de relevancia clínica (valor delta en estudios de equiv o no inferioridad)

Taller de metodología en investigación

La clave: el valor delta Máxima diferencia entre los tratamientos que vamos a considerar clínicamente irrelevante Es un intervalo definido entre dos límites:  y 0 Se establece al inicio del estudio. Elección complicada: valor distinto para cada tipo de fármacos  requiere debate, consenso clínico y aprobación de las agencias reguladoras Las directrices de FDA y EMEA orientan pero no especifican un valor predefinido Delta no deriva de una regla matemática, se basa en el razonamiento clínico y características estudio

Taller de metodología en investigación Valorar si la magnitud del efecto del tratamiento es de relevancia clínica Desde el punto de vista clínico  No es sencillo pero nos pueden ayudar algunos criterios: 1.la opinión del clínico 2.Los métodos y resultados A.tipo de variable (intermedia, final), cómo se mide (PP, ITT, mITT) y cuando B.magnitud de la diferencia (cuidado: subgrupos, variables combinadas, post hoc…) C.riesgo basal del proceso patológico concreto –En los estudios de superioridad orienta la estimación de la diferencia de eficacia para el que se ha calculado el tamaño muestral del ensayo. –En los estudios de no inferioridad y de equivalencia, orienta el llamado valor “delta” –Debe tenerse en cuenta la variabilidad propia de los resultados de la aplicación de la terapéutica en un medio asistencial determinado

Taller de metodología en investigación ¿Cuánta diferencia es irrelevante? Requiere juicio clínico, debate y consenso 5%S. Sebastian 10% 5% 6% DeltaLugar Sevilla Madrid Málaga Valencia Barcelona 5% Ejemplo: El antirretroviral “A” produce un 70% de cargas virales indetectables a las 48 semanas. Opiniones de los clínicos de que valor de RAR consideran relevante para concluir que el tratamiento B es mejor. Zaragoza

Taller de metodología en investigación ¿Cuánta diferencia es irrelevante? Estudios  Expósito J et al: Informe 2/2003, Agencia Evaluación Tecnologías Sanitarias Andalucía: “...mejora de la Mediana de Supervivencia (SM) de, al menos, 3 ó 4 meses a un mínimo del 20 % de los enfermos tratados. “

Taller de metodología en investigación Valores utilizados FDA 1992 Comité Asesor Cardio Renal: recomendó la mitad del efecto del tratamiento estándar como margen de no inferioridad para nuevos trombolíticos FDA Oct 2002: Guidance for Industry Antirretrovirales: 10-12% (RAR) del % pacientes con carga viral indetectable FDA: Antiinfecciosos, delta modulable según la tasa de respuesta

Taller de metodología en investigación Taller. Calculo de delta en estudio RE-LY 1. Determinar en estudio valor de delta

Taller de metodología en investigación Calculo de delta en estudio RE-LY Determinar en estudio NEJM Connolly et al 2009 donde esta la información sobre valor de delta ¿lo explica? Buscar

Taller de metodología en investigación Ejercicio 1. Calculo de delta en estudio RE-LY Buscar en meta-análisis Hart Rg et al. Ann Intern Med 1999 la información referenciada Buscar

Taller de metodología en investigación Ejercicio 1. Calculo de delta en estudio RE-LY Determinar valores absolutos de eventos en grupos warfarina y placebo Eventos Warfarina Eventos Placebo133/ /23962,21% 6,0 % 3. Calcular IC

Taller de metodología en investigación Calculo de delta en estudio RE-LY Calculo de IC en grupos warfarina y placebo Eventos Warfarina Eventos Placebo133/ /2396

Taller de metodología en investigación Calculo de delta en estudio RE-LY Calculo de IC en grupos warfarina y placebo Eventos Warfarina Eventos Placebo133/ /2396

Taller de metodología en investigación Calculo de delta en estudio RE-LY 4. Concepto de delta ControlPlacebo 2.2 (1.6 a 2.8) 6.0 (5.0 a 7.0) Concepto de no inferioridad: Dabigatran puede tener más eventos que warfarina pero menos que placebo Warfarina Concepto de no inferioridad: En la gráfica cómo máximo dónde debería situarse? Recordad en trombolíticos la mitad del efecto del tratamiento estándar (control en el ensayo re-ly) ( )/2 =4,1

Taller de metodología en investigación Ejercicio 1. Calculo de delta en estudio RE-LY 4. Concepto de delta ( )/2 = % se refiere a número de eventos máximos que pueden producirse en el Dabigatrán si consideramos no inferioridad En el ensayo RE-LY el comparador es warfarina y la comparación es en RR ¿En este caso cuál es el valor de RR para 4.1%? ¿Con qué comparo este valor? 4.1/2.8= 1.46 Con el peor valor obtenido en el Meta-análisis con warfarina es decir 2.8

Taller de metodología en investigación Secuencialidad: ¿Es posible cambiar de objetivo?

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Diferencias en CV<400 en semana 48: 11% (IC: 4-19%) Secuencialidad

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Secuencialidad: Ensayos mixtos, objetivos mixtos N Engl J Med 2006; March. Oasis 5: Fondaparinux vs Enoxaparina en Síndromes Coronarios Adudos. Variable principal eficacia: muerte, infarto miocardio, isquemia refractaria Variable principal seguridad: hemorragia mayor Objetivo: demostrar la no-inferioridad de FON al 9º día con superioridad en seguridad Margen No-inferioridad: RR

Taller de metodología en investigación Eficacia: 5,8 frente 5,7 Hazard Ratio 1,01 ( ) Seguridad: 2,2% frente 4,1% Hazard Ratio 0,52 (0,44 a 0,61)

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Objetivos secuenciales N Engl J Med 2007;356: January. Posaconazol vs Fluconazol o Itraconazol en profilaxis infección fúngica en paciente neutropénico. Variable principal eficacia: incidencia infección fúngica invasora Objetivo secuencial (en dos fases): 1. Demostrar la No-inferioridad de Posaconazol (  =4%) 2. Demostrar la superioridad de Posaconazol si se demuestra

Taller de metodología en investigación 4% 0% Superior

Taller de metodología en investigación Contradicciones e inconsistencias de la equivalencia Ensayos clínicos HipótesisJustificaciónResultados RRAConclusión INJECT Lancet 1995; 346: Reteplasa vs Estreptoquinasa en IAM Equivalencia <1,0% Mortalidad 35 días En GUSTO I >1% era importante 6010 pacientes 9,02 vs 9,53 0,51 (;0.71) Son equivalentes COBALT N Engl J Med 1997; 337: Alteplase 2 bolus vs infusión rápida Equivalencia <0,4% mortalidad 30 días Límite inferior IC GUSTO I 7169 pacientes 7,54 vs 7,98 0,44 (;1,49) Son diferentes GUSTO III N Engl J Med 1997;337(16): Reteplase 2 bolus vs alteplase IAM Diferencia RRR 20% Mortalidad 30 días pacientes 7,47 vs 7,24 RRR= 0,23 (-0,66 a 1,10) Son similares Volume 337(16) 16 October 1997 pp Equivalence Trials [Editorials] Ware, James H.; Antman, Elliott M.

Taller de metodología en investigación “una buena investigación acaba siempre con otra pregunta, abriendo líneas de investigaciones futuras” Javier Benedí Toda investigación es una pregunta en busca de una respuesta

Taller de metodología en investigación SUPERVIVENCIA