COMPUESTOS RELACIONADOS ACETILCOLINA Y COMPUESTOS RELACIONADOS

SISTEMA NERVIOSO SOMÁTICO (SNS) Responsable de actividad voluntaria del músculo esquelético SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO (SNA) Responsable del ajuste rápido y preciso de la homeostasis Controla:- actividad del músculo liso y cardíaco - glándulas: sudoríparas, endócrinas y del sistema digestivo - órganos no sujetos al control voluntario

SISTEMA NERVIOSO PERIFÉRICO MÚSCULO ESQUELÉTICO SNS ACh N ACh N PARASIMPÁTICO ACh M ACh N Músculo liso SNA NA Músculo car- díaco Glándulas SIMPÁTICO MÉDULA ADRENAL ACh N ACh: ACETILCOLINA NA: NORADRENALINA ADRENALINA

SIMPÁTICO: ALERTA, LUCHA, HUÍDA= taquicardia, hipertensión, midriasis, hiperglucemia PARASIMPÁTICO: FUNCIONES VEGETATIVAS= bradicardia, hipotensión, miosis, vasodilatación periférica, aumento de secreciones y de peristaltismo SISTEMA NERVIOSO CENTRAL: hay receptores nicotínicos y muscarínicos

BIOSÍNTESIS

Ningún desarrollo para inhibir la síntesis a dado compuestos de interés terapéutico LIBERACIÓN: ante la llegada del impulso nervioso se abren los canales de calcio de la neurona presináptica, entra Ca2+ a la misma y se produce la exocitosis de varias vesículas de ACh UNIÓN A RECEPTORES: desencadena la repuesta colinérgica (colinérgicos directos) Rápidamente se restaura el nivel basal de estimulación porque la ACh es rápidamente metabolizada por la ACETILCOLINESTERASA (inhibidores: colinérgicos indirectos) ACh es fácilmente hidrolizable química y enzimáticamente (estómago, sangre), por carga difícil absorción, no es útil como fármaco.

RECEPTORES COLINÉRGICOS: ACh: neurotransmisor con elevada flexibilidad conformacional, permite interacción con distintos tipos de receptores NICOTÍNICOS MUSCARÍNICOS No útiles como fármacos por los efectos secundarios que poseen

FLEXIBILIDAD CONFORMACIONAL DE LA ACh. Estado sólido: RX En vacío: cálculos teóricos En solución: RMN GAUCHE: termodinámica Podría no ser la farmacofórica

Pareciera que la actividad muscarínica es bastante Tradicionalmente se propuso que la unión al receptor se produce por: - Glu o Asp con cabeza catiónica - interacción con un grupo His con el-OCOCH3 en el muscarínico y con el -OCOCH3en el nicotínico - zonas hidrófobas que acomodan CH3 del éster y dos de la sal de amonio Pareciera que la actividad muscarínica es bastante específica, pero los parámetros estéricos son poco significativos para la nicotínica

Análogos de conformación restringida dan resultados no del todo concluyentes

SISTEMA NERVIOSO PERIFÉRICO MÚSCULO ESQUELÉTICO SNS ACh N ACh N PARASIMPÁTICO ACh M ACh N Músculo liso SNA NA Músculo car- díaco Glándulas SIMPÁTICO MÉDULA ADRENAL ACh N ACh: ACETILCOLINA NA: NORADRENALINA ADRENALINA

RECEPTORES MUSCARÍNICOS - son receptores glicoproteicos (400 a 500 aas) asociados a PROTEÍNA G con los 7 dominios de transmembrana característicos: NH2 extracelular y COOH intracelular - los agonistas se fijan a la tercera región y el tercer bucle intracelular sería el punto de unión a la proteína G - se conocen por lo menos tres subtipos: M1: presinápticos a nivel de SNC y SNA, también en el plexo mesentérico de la pared gástrica (por liberación de DAG y IP3, desencadenan movimiento de Ca2+) M2: postsinápticos, aurícula y tejido cardíaco conductor (disminuyen la fuerza cardíaca por disminuir AMPc) M3: glándulas exócrinas y músculo liso: aumentan secreción y contracción (por liberación de DAG y IP3, desencadenan movimiento de Ca2+)

RECEPTORES MUSCARÍNICOS

RECEPTOR NICOTÍNICO - respuesta rápida: canal iónico de sodio operado por ligando endógeno, la unión lleva a un cambio conformacional que en realidad aumenta la permeabilidad no selectiva para cationes monovalentes (Na+ y K+) y divalentes (Ca2+ y Mg2+) que fluyen por gradiente de cc (Na+ entra y K+ sale de la célula) despolarizando a la membrana. - muy estudiado a partir de Torpedo marmorata - glicoproteína de membrana postsináptica - dimérico, cada monómero está constituido por 5 subunidades (dos de ellas iguales): 2a (puntos de unión de acetilcolina por Glu o Asp), b, g y d y a su vez cada subunidad está formada por 4 fragmentos de transmembrana - hay dos subtipos dependiendo de la localización y el requerimiento estructural para antoagonistas NM: nicotínico de la placa motriz, mayor variedad de subunidades NN: SNC y ganglios vegetativos, a3,b2 y a2,b3

RECEPTOR NICOTÍNICO

RECEPTORES MUSCARÍNICOS: AGONISTAS Órgano efector Respuesta Corazón -disminuyen la frecuencia cardíaca y la contractilidad Vasos - vasodilatación periférica y caída de la tensión Músculo liso - broncoconstricción, aumento del tono y motilidad del tubo digestivo, contracción del esfínter del iris y músculo ciliar Glándulas - aumento de secreción: lagrimal, salival, bronquial, pancreática, gastrointestinal

USOS: - glaucoma (disminuyen la presión por producir miosis) - activación del tracto gastrointestinal y urinario postcirugías - disminuir la actividad muscular y velocidad cardíacas - a nivel de SNC especialmente en Alzheimer, donde se pierden neuronas colinérgicas y actividad de colina acetil transferasa Uso limitado por efectos parasimpáticos: broncoconstricción, secreciones, naúseas, diarrea y bradicardia

A) Derivados de ACh - Modificación de la sal de amonio: da resultados negativos * derivados de aminas primarias y secundarias da compuestos inactivos * derivados de aminas terciarias, se protonan a pH fisiológico y dan ANTAGONISTAS * alquilos de mayor tamaño y/o que dispersen la carga dan * cambio del átomo de N por S, P, Se, =C=, =N+= da derivados casi

- Modificación del puente etileno: * la homologación da resultados negativos * la introducción de sustituyentes da algunos cambios positivos: - metilo en a al N da un agonista nicotínico, no útil terapéuticamente - metilo en b al N: METANECOL o metacolina: gran actividad muscarínica y estabilidad por impedimento estérico del grupo Me Se usa el racémico

Uniendo los cambios del metanecol y del carbacol se preparó - Modificación del grupo aciloxi: tioéster, tioamida, cetona, éter, tioéter resultan inactivos, pero el grupo CARBAMATO es muy efectivo dado que resulta muy resistente a la hidrólisis por el efecto dador de electro- nes del N Usado por vía tópica en glaucoma Uniendo los cambios del metanecol y del carbacol se preparó el BETANECOL que resulta activo por vía oral (para la atonía postoperatoria) y muy resistente a la hidrólisis

R= alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, heterociclo El reemplazo por otros grupos acilos disminuye la actividad hasta dar antagonistas, como es el caso de los derivados del fenilacético R= alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, heterociclo

B) Derivados de otros modelos PILOCARPINA: - derivada de Pilocarpus jaborandi - inestable en medio alcalino - miótico para tratamiento de glaucoma - da hipersecreción salival y sudoral - no pasa BHE - metabolismo: ácido pilocárpico (inactivo) - epimerización del C de la lactona sustituido por el grupo etilo

Búsqueda de agentes selectivo para receptores M1 y M2 del SNC para tratamiento del Alzheimer y problemas de memoria y aprendizaje ARECOLINA: alcaloide de Areca catecu (nuez) y análogos están dando resultados prometedores. Se puede ver como una ACh “invertida” pH fisiológico se encuentra parcial- mente ionizada, pero el 29% no ionizado pasa BHE

RECEPTORES MUSCARÍNICOS: ANTAGONISTAS Generalmente son de tipo reversible competitivo Uso: bloqueo del sistema parasimpático - dilatan la pupila, producen midriasis - disminuyen la motilidad gastrointestinal y urinaria (aplicación en cólicos y diarrea, antiespasmódicos) - acción central en el tratamiento del Parkinson - broncodilatadores (relajantes de músculo liso) - reducen la secreción gástrica (preanestésicos) y salival (superados por anti-H2 e inhibidores de la ATP-asa H+/K+ ranitidina, omeprazol) - en el tratamiento bradicardia

Alcaloides del tropano (Solanáceas) La racemización se produce durante el aislamiento Atropina: potente broncodilatador, desplazado como tal por agonistas b2 por producir taquicardia y visión borrosa

Orientación del OH en axial: da antagonistas M1, M2 y M3 REA El N se protona fisiológicamente Orientación del OH en axial: da antagonistas M1, M2 y M3 El C bencílico puede isomerizar fácilmente Los análogos se desarrollaron para potenciar acción anties- pasmódica periférica y eliminar acciones centrales

Tienen baja absorción sistémica y se usan para reducir contracciones de fibra lisa y secreciones Si el ácido aromático no posee OH origina anestésicos y más cuando es derivado de la serie b (pseudotropina)

ANTIMUSCARÍNICOS: anti-M2 y algunos anti-M3 Modificaciones estructurales de ACh a partir de lo observado sobre derivados del tropano A N B C CADENA D Amonio cuaternario o amina terciaria con sustituyentes de mayor tamaño que el CH3 Puede ser un éster de los siguientes ácidos: difenilacético, difenilglicólico, ciclohexilfenilglicólico; un hidrocarburo o un éter (difenhidramina, anti-H1) A y/o B: uno debe ser un anillo aromático y el otro alifático o una cadena hidrofóbica (se postulan dos zonas hidro- fóbicas de interacción cercanas al sitio de Ach) D: grupo formador de puente de H: OH/ -CONH2

Grupos generales más usados como antimuscarínicos:

SISTEMA NERVIOSO PERIFÉRICO MÚSCULO ESQUELÉTICO SNS ACh N ACh N PARASIMPÁTICO ACh M ACh N Músculo liso SNA NA Músculo car- díaco Glándulas SIMPÁTICO MÉDULA ADRENAL ACh N ACh: ACETILCOLINA NA: NORADRENALINA ADRENALINA

RECEPTORES NICOTÍNICOS: AGONISTAS Utilizados casi exclusivamente en la miastenia gravis enfermedad autoinmune donde se producen anticuerpos contra el receptor de ACh - ésteres de colina con ácidos carboxílicos de cadena mayor al AcOH que resultan más activos en ganglios que en la placa neuromotora. - ésteres de ácido benzoico: menor potencia al aumentar el s de Hammet (con sustituyente atractor de e- que hace menos negativo al O carbonílico) - agonistas cíclicos: nicotina es la más estudiada

RECEPTORES NICOTÍNICOS: ANTAGONISTAS Podemos encontrar : - antagonistas de los receptores ganglionares (NN) que no distinguen entre el sistema nervioso simpático y parasimpático, sin utilidad terapéutica - antagonistas de la placa neuromotora o bloqueantes neu- romusculares (NM): Extracto de Chondodendron tomentosum = curare, cloruro de (+)-tubocurarina

Distancia nicotínica o “curarizante” en las uniones neuromusculares: 1,4 nm b b Cys a a a a d g S d g N+ N+ 8 nm Interacción de los derivados de bis-amonio cuaternario: distancia 1.4 nm 9-10 nm Sitios de unión de la ACh Bloqueadores neuromusculares se usan como coadyuvantes de la anestesia general (realajación de músculo esquelético)

A) competitivos, estabilizantes, no despolarizantes o paquicurares: (+)-tubocurarina, vencuronio, pancuronio Bloquean al canal iónico en la forma de reposo cerrado, por la doble unión antes propuesta, ocupan el sitio de la ACh pero no pueden introducir la cabeza catiónica en el surco del receptor, compiten con ACh y revierten su acción en presencia de inhibidores de la acetilcoli- nesterasa

Atracurio (besilato): fármaco blando (inactivación metabólica, rápida, predecible y controlada) Diseñado a partir de (+)-tubocurarina y suxetonio que por eliminación de Hofmann a pH sanguíneo se va administrando hasta acabar cirugías.

Por reducción de la cadena hasta una distancia de 0.7 nm entre los N, se desarrollaron derivados activos y selectivos sobre el receptor ganglionar (distancia nicotínica en ellos 0.7 nm), a los derivados se los llama ganglioplégicos y se usaron como antihiper- tensivos, pero por efectos secundarios se han dejado. Importancia: permitieron conocer la diferente topología entre el receptor nicotínico ganglionar (NN) y neuromuscular (NM)

B) despolarizantes o leptocurares: Suxametonio, decametonio inhibidores no competitivos, su acción bloqueadora va precedida de una despolarización breve e indeseabledel receptor, dado que emulan a la ACh entrando al receptor, pero se mantienen unidos más tiempo que ella, al no repolarizarse la membrana finalmente se relaja. No revierten la acción de los inhibidores de la acetilcolinesterasa. Suxametonio (útil terapéuticamente) es el análogo blando del decametonio, se hidroliza muy rápidamente dando bloqueo breve

ACETILCOLINESTERASA: cercana a los receptores de ACh - Queda anclada a la membrana celular por “tronco” de colágeno del que salen ramas que sitúan a la enzima por encima de la superficie celular La enzima es un tetrámero y cada subunidad tiene un sitio activo

Mecanismo de acción:

INHIBIDORES DE LA ACETILCOLINESTERASA COLINÉRGICOS INDIRECTOS Inhibición reversible o irreversible competitiva Fármacos: son falsos sustratos donde generalmente se cambia la función éster de la ACh de forma tal que el derivado originado al reaccionar con la serina tenga baja constante de hidrólisis, respecto del derivado acetilado USOS: - miastenia gravis - glaucoma - enfermedad de Alzheimer - atonía del tracto gastrointestinal

INHIBIDORES REVERSIBLES alcaloide natural fisostigmina ( del haba de calabar: Physostigma venenosum) y derivados El betanecol y el metanecol también podrían actuar por este mecanismo

Análogos desarrollados: Usados en miastenia gravis, no pasan BHE: CH3-N disminuye más la electrofilia del C=O y aumenta la resistencia a la hidrólisis

Inhibidores de acción central: para tratamiento paliativo del Alzheimer, con mayor lipofilia que los anteriores

INHIBIDORES IRREVERSIBLES Derivados fosforados (ésteres fosfónicos, fosfínicos y fosfóricos) la unión P-O es muy fuerte y al unirse a la Ser forma un fosfato que prácticamente no es hidrolizable Causa la muerte por contracción muscular permanente - Desarrollados en la Segunda Guerra Mundial

- Insecticidas organfosforados (paratión y malatión) Los tiofosfatos se metabolizan en los insectos a los correspondiente fosfatos que son los compuestos activos. Este metabolismo no se da en mamíferos, estos dan directamente la hidrólisis del éster y los metabolitos resultantes son inactivos.

Útil terapéuticamente en el tratamiento del glaucoma por vía tópica es el ecotifato

Agentes regeneradores de la acetilcolinesterasa para tratar intoxicaciones con inhibidores reversibles e irreversibles Fosfatos orgánicos se hidrolizan fácilmente con NH2OH, dado que es muy tóxica se diseñó la PRALIDOXIMA

Inhibidores alostéricos (no competitivos) de la acetilcolinesterasa Desarrollados para el tratamiento paliativo del Alzheimer