Falla de respuesta inmune a antígenos polisacáridos Bioq. Dorina Comas Servicio de Inmunología Hospital de Niños R. Gutiérrez

¿Qué es un antígeno polisacárido? Polímero de elevado peso molecular con numerosos deteminantes antigénicos repetidos que tiene la capacidad de entrecruzar los receptores del linfocito B y activarlo sin la participación del linfocito T.

Inmunidad mediada por linfocitos B Poblaciones de linfocitos B: B2: más del 90 % de los LB en sangre y tejidos linfáticos secundarios B1: prevalecen en cavidades peritoneal y pleural LB zona marginal del bazo (BZM): papel relevante en la defensa contra bacterias encapsuladas

Linfocitos B de la zona marginal del bazo BZM Son los primeros en entrar en contacto con los antígenos que circulan en la sangre. Responden a antígenos polisacáridos de bacterias capsulares.

Activación del linfocito B por antígenos polisacáridos Switch restringido a IgG2 e IgM No hay hipermutación somática No genera memoria inmunológica Timo independiente (no hay colaboración T-B) Entrecruzamiento del BCR sin colaboración T No hay procesamiento antigénico

Tipos de respuesta del sistema inmune Antígenos polisacáridos Antígenos proteicos Proteínas Polisacáridos capsulares T-independientes T dependientes No memoria Memoria LB tipo1 y BZM LB tipo 2 IgM, IgA, Ig G2 Varios isotipos No Hipermutación somática

INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA POR FALLA DE RESPUESTA A ANTIGENOS POLISACARIDOS Deficiencia primaria caracterizada por infecciones bacterianas respiratorias recurrentes, con respuesta ausente o anormal a la mayoría de los antígenos polisacáridos, con inmunoglobulinas normales y respuesta intacta a antígenos proteicos en sujetos mayores de 2 años. Infecciones recidivantes de las vías respiratorias superiores y/o inferiores, tales como: otitis, sinusitis, neumonía, bronquitis. Infecciones severas: meningitis, sepsis. Los gérmenes capsulados de mayor relevancia clínica son: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Streptoccoccus grupoB. Stiehm, 5º edición

Streptococcus pneumoniae Existen 90 serotipos identificados por tipificación capsular: 10 - 12 son responsables del 80% de las infecciones invasivas. SIREVA (1993-2005) Serotipos más frecuentes en < 2 años: 14 y 6B Serotipos más frecuentes en > 2 años: 5 y 1 Serotipos más frecuentes: OMA: 14 (50%), 23B, 19A y 6A/6B MNG: 14, 19A, 5 y 6B NMN: 14, 5 y 6B Aislamientos en HNRG (1996-2006):

Vacunas neumocóccicas 23 valente: 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F y 33F. Conjugada: 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F y 23F + TT o TD.

Valoración de la respuesta inmune humoral Normales ↓ IgA ↓ IgG2 ↓ IgA + ↓ IgG2 ▪ Niveles séricos de inmunoglobulinas ▪ Funcionalidad anticorpórea frente a antígenos proteicos Normal ▪ Funcionalidad anticorpórea frente a antígenos polisacáridos Cuantificación de anticuerpos específicos 20-40 días post vacuna neumocóccica Alterada ▪ Niveles séricos de subclases de IgG Variable

Funcionalidad anticorporea frente a antígenos polisacáridos Cuantificación de anticuerpos antineumocóccicos Técnica global ▪ Microwells cubiertos con los serotipos de la vacuna 23 valente ▪ Absorción con polisacárido capsular C ▪ Valoración de IgG totales anti-neumococo Criterio arbitrario de respuesta adecuada: Títulos  113 mg/l* *Este valor de corte está asociado a respuesta adecuada a serotipos específicos con una sensibilidad : 89,2% y especificidad:78,4%; Torleti; Roy; Zelazko. Inmunologia Htal. Garrahan. Reunión LAGID. 2001

Funcionalidad anticorporea frente a antígenos polisacáridos Cuantificación de anticuerpos antineumocóccicos Técnica serotipo específica ▪ Microwells cubiertos con un serotipo en cada ensayo (1, 3, 5, 6, 7, 9, 14, 18, 19, 23) ▪ Absorción con polisacárido C y 22F ▪ Valoración de IgG totales anti-neumococo Criterio de respuesta adecuada: Títulos ≥ 1.3 µg/ml ▪ 2 a 5 años: 50% de los serotipos ensayados (+) ▪ > 5 años: 70% de los serotipos ensayados (+) ▪ ó ↑ de 4 veces el título sobre el nivel pre-inmunización LAGID 1997

Comparación metodológica Técnica global Técnica serotipo específica 23 serotipos por ensayo Un serotipo por ensayo = 10 ensayos No discrimina rta. específica para cada serotipo Si discrimina rta. Serotipo específica Reproducible Menos reproducible Comercial “In house” Sencilla Muy laboriosa

Interpretación de los resultados ▪ Edad del paciente ▪ Estado de inmunización ▪ Número de serotipos a los cuales genera respuesta ▪ Enfermedad de base ▪ Esplenectomía ▪ Manifestaciones clínicas

Caso clínico Edad: 3 años Sexo: masculino Motivo de consulta: 2a 8m Meningitis con HMC (+) meningococo B Neumonía con HMC (+) neumococo Antecedentes personales: OMA supurada (2 m) NMN - derecha (8m) - bilateral (1a 6m) - bilateral (2a 2m) →hemocultivo (+) neumococo

Laboratorio: IgG: 835 mg/dl ( 830-1348 ) IgA: 75 mg/dl ( 40-132 ) IgM: 101 mg/dl ( 79-131) C3: 107 mg/dl ( 90- 150 ) C4: 32 mg/dl ( 15- 35 ) CH50: 268 UH50/ml ( 180-280 ) AH50: 15 min ( 7-13 ) Poblaciones linfocitarias: CD3: 72% CD56: 10% CD4: 36% CD20: 16% CD8: 29% Isohemaglutininas: : 1/64 : 1/64 IgG anti Rubeola: (+) IgG anti Parotiditis: (+) IgG anti Sarampión: (+) Ac anti toxoide tetánico: 0,35 UI/ml Ac anti neumococo post estímulo: 41 mg/dl

Tratamiento: GGEV mensual, 500 mg/kg/dosis Ac anti neumococo serotipos específicos Serotipo 1 3 5 6B 7F 9V 14 18C 19F 23F IgG totales (µg/ml) 0,5 0,6 0,4 0,3 0,2 0,7 1,2 IgG: 753 mg/dl ( 830-1348 ) Subclases IgG: IgG1 489 mg/dl ( 381-884 ) IgG2 91 mg/dl ( 70-443 ) IgG3 16 mg/dl ( 17-90 ) IgG4 7 mg/dl ( 1-116 ) Tratamiento: GGEV mensual, 500 mg/kg/dosis

Tratamiento ▪ Manejo inicial de las infecciones coexistentes ▪ Profilaxis con antibióticos ▪ IVIG en pacientes con infecciones recurrentes o persistentes

Muchas gracias por su atención!!!