TOXICOCINÉTICA Dr. Diego González Machín Asesor en Toxicología CEPIS/OPS

La Quimiobiocinética o Toxicocinética DEFINICIÓN La Quimiobiocinética o Toxicocinética estudia los cambios que ocurren a través del tiempo, en la absorción, distribución, biotransformación y eliminación de los tóxicos en el organismo

Buscar datos que permitan una evaluación confiable de la TOXICOCINÉTICA OBJETO DE ESTUDIO Buscar datos que permitan una evaluación confiable de la peligrosidad de los productos químicos para el hombre.

ABSORCIÓN DISTRIBUCIÓN FIJACIÓN FASES METABOLISMO ELIMINACIÓN

ABSORCIÓN Ingreso de una sustancia a la circulación, atravesando las membranas biológicas. Para ello se deben penetrar las diferentes barreras: cutánea o dérmica, gastrointestinal, respiratoria (alveolar), vascular, etc.

INHALATORIA GASTRO INTESTINAL PIEL Y MUCOSAS VÍAS DE ABSORCIÓN

PIEL Y MUCOSAS

MUCOSA VAGINAL MUCOSA URETRAL

UÑAS PELO

Piel Y Mucosas

VÍA INHALATORIA

VÍA GASTROINTESTINAL

TOXICOCINÉTICA ABSORCIÓN Toda absorción biológica requiere el paso a través de una membrana

Fuente: http://sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htm

FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIÓN Coeficiente de partición (CP) Es la relación entre la concentración del agente en la fase lipídica y la fase acuosa Determina el grado de liposolubilidad de un compuesto Concentración en disolvente orgánico (aceite de oliva, heptano o n-octanol) Cp = ------------------------------------------------------ Concentración en agua

FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIÓN Coeficiente de partición (CP) Un CP alto indica gran liposolubilidad Los compuestos liposolubles atraviesan rápidamente las membranas y viceversa. Las moléculas con coeficiente de partición alrededor de 1 son mejor absorbibles por los sistemas biológicos

FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIÓN (cont.) Elementos estructurales que aumentan las propiedades hidrofílicas: -OH; -COOH; -NH2; -SO2NH2; y con menor intensidad los grupos: -COOCH3; -CONH2; -OCH3

FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIÓN (cont.) Elementos estructurales que aumentan las propiedades lipofílicas (hidrofóbicas): Extensión del grupo alquilo - CH3 < CH3- CH2- < ... < CH3 - (CH2) n Presencia del grupo fenilaromático y naftilo ligados a las cadenas alifáticas y aromáticas.

Ejemplos de fórmulas químicas de compuestos liposolubles 1) ALTAMENTE LIPOFÍLICOS -CH3 CH3 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH3 n-OCTANO BENCENO TOLUENO Cl Cl C Cl CH2C1 NO2 Tetracloruro de Carbono Cloruro de Bencilo Nitrobenceno

Ejemplos de fórmulas químicas de compuestos liposolubles 2) MODERADAMENTE LIPOFÍLICOS NH2 OH COOH CH3 - CH2 - CH2 - CH2 - CH Butanol Anilina Fenol Ac. Benzoico CH3 CH3 C OH H CH3 - CH2 - CH2 - C = O OH Ac. Butírico Isopropanol

FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIÓN (cont.) 2. Grado de ionización El grado de ionización depende del pKa del compuesto y del pH del medio. pKa es el pH del medio al que el 50% de las moléculas están en la forma no ionizada y el 50% en la forma ionizada.

Efecto del pH en la ionización del Ácido Benzoico (pKA = 4) COO COOH NH2 NH3+ Efecto del pH en la ionización del Ácido Benzoico (pKA = 4) y de la Anilina (pKA = 5)

FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIÓN (cont.) 3. Tamaño y forma de la molécula La permeabilidad de la membrana parece ser inversamente proporcional al tamaño molecular > dificultad < dificultad Moléculas esféricas > facilidad

MECANISMOS DE ABSORCIÓN Difusión simple o pasiva Difusión o transporte facilitado Transporte Activo o Especial Filtración a través de poros de la membrana Endocitosis

MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.) a) Difusión simple o pasiva Es proporcional a: gradiente de concentración espesor de la membrana superficie disponible para la difusión liposolubilidad grado de ionización

DIFUSIÓN PASIVA Fuente: http://sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htm

MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.) b) Difusión o transporte facilitado Requiere de “moléculas transportadoras”, que están en membrana. Se realiza a favor de un gradiente de concentración. NO requiere energía.

DIFUSIÓN FACILITADA Fuente: http://sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htm

c) Transporte Activo o Especial MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.) c) Transporte Activo o Especial Requiere de un “transportador” Se realiza en contra del gradiente de concentración o electroquímico Implica gasto de energía (ATP) Sólo lo utilizan sustancias de peso molecular elevado, hidrosolubles o aún ionizadas Es el mecanismo utilizado por los ácidos y bases fuertes

TRANSPORTE ACTIVO Fuente: http://sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htm

MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.) d) Filtración a través de poros de la membrana Está regulado por: tamaño de las moléculas hidrosolubilidad interacción químico -membrana carga eléctrica configuración tamaño de los poros Es utilizado por el agua, metanol, urea, etc

MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.) d) Filtración a través de poros de la membrana Medio extracelular Medio intracelular MEMBRANA Agente químico hidrosoluble Agente químico hidrosoluble CELULAR

MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.) f) Endocitosis La membrana celular engloba la sustancia y forma una invaginación que envuelve líquidos (pinocitosis) o sólidos (fagocitosis), liberándolos enseguida en el otro lado de la misma.

ENDOCITOSIS Fuente: http://sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htm

PIEL Y MUCOSAS

1 2 Del contacto del agente químico con el tejido, pueden tener lugar cuatro hechos: 1 La epidermis actúa como barrera efectiva y el agente químico no es capaz de dañarla 2 Reacción del agente químico con la superficie cutánea provocando irritación

3 4 Del contacto del agente químico con el tejido, pueden tener lugar cuatro hechos: 3 El agente químico penetra, reacciona con proteínas del tejido y produce sensibilización y reacción alérgica 4 El agente químico se difunde en epidermis, glándulas sebáceas, sudoríparas, folículos pilosos e ingresa en la corriente sanguínea para una posterior acción sobre órganos y sistemas

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCIÓN DÉRMICA 1. Estado de la piel (intacta o dañada) 2. Hidratación 3. Propiedades fisicoquímicas del compuesto: Solubilidad Peso molecular Tamaño

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCIÓN DÉRMICA 4. Tiempo de contacto 5. Irrigación sanguínea 6. Afinidad de los químicos por los constituyentes tisulares.

Sustancias fácilmente absorbidas por la piel Fenol y sus derivados Disolventes clorados Compuestos aromáticos Tetraetilo de plomo Plaguicidas organoclorados

VÍA GASTROINTESTINAL

Aceleran el vaciamiento: ABSORCIÓN GASTROINTESTINAL FACTORES QUE INFLUYEN EN EL VACIAMIENTO GÁSTRICO Aceleran el vaciamiento: La condición de ayuno Administración de soluciones alcalinizantes Ansiedad

Presencia de grasas y ácidos grasos en la dieta ABSORCIÓN GASTROINTESTINAL FACTORES QUE INFLUYEN EN EL VACIAMIENTO GÁSTRICO Retardan o prolongan: Presencia de grasas y ácidos grasos en la dieta Comidas abundantes y/o muy viscosas Alta concentración de electrolitos y de hidrógeno

Administración de fármacos como: antiespasmódicos (atropina) ABSORCIÓN GASTROINTESTINAL FACTORES QUE INFLUYEN EN EL VACIAMIENTO GÁSTRICO Retardan o prolongan: Administración de fármacos como: antiespasmódicos (atropina) analgésicos narcóticos (morfina) psicofármacos (imipramina, amitriptilina, clorpromazina, desipramina)

VÍA INHALATORIA

FACTORES QUE FAVORECEN LA ABSORCIÓN PULMONAR: Extensa área pulmonar, más o menos 90 m2 y amplitud del área de los alveólos, entre 50-100 m2 Gran permeabilidad del epitelio alveolar Riego sanguíneo muy rico por la alta vascularización

FACTORES QUE FAVORECEN LA ABSORCIÓN PULMONAR: Contacto constante del sistema respiratorio con el ambiente externo El agente químico absorbido puede alcanzar centros vitales como el SNC y otros órganos sin pasar por el hígado, ya que van directamente al torrente circulatorio

DEPÓSITO DE PARTÍCULAS: ABSORCIÓN PULMONAR DEPÓSITO DE PARTÍCULAS: Depende de: Características físicas de las partículas (dimensión, forma, densidad y configuración) que determinan su comportamiento aerodinámico Factores anatómicos, fisiológicos y patológicos, del tracto respiratorio

DEPÓSITO DE PARTÍCULAS: ABSORCIÓN PULMONAR DEPÓSITO DE PARTÍCULAS: Depende de: Características de la ventilación: - volumen - flujo - velocidad del aire inspirado.

El depósito ocurre en tres regiones fundamentales: Velocidad del aire Cambio de dirección Nasofaringe (5-30 m m) impacto inercial + + + + Brusco Tráquea + + + Bronquios Menos brusco Bronquiolos (1-5 m m) + + Sedimentación Alvéolos (<1 m m) Pequeño + Difusión

ELIMINACIÓN DE LAS PARTÍCULAS: Disolución en el sitio de depósito (partículas solubles) Las insolubles se pueden retirar por varios mecanismos: traqueobronquial, son transportadas hacia la faringe por los cilios, se ingieren o se expectoran desintegración fagocitosis paso a la sangre

DISTRIBUCIÓN Fase posterior a la absorción en que la sustancia química es distribuida por la sangre a los distintos tejidos.

Fuente: http://sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htm

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA DISTRIBUCIÓN INICIAL Propiedades fisicoquímicas de la sustancia (liposolubilidad, etc.) Flujo de la sangre a los diversos órganos Concentración relativa en sangre

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA DISTRIBUCIÓN FINAL Tasa de penetración de la sustancia, a través de las membranas Sitios de fijación disponibles (en el plasma y tejidos) y afinidad por los mismos

FIJACIÓN Los xenobióticos se fijan reversiblemente con sustratos como albúmina, globulinas, mucopolisacáridos, nucleoproteínas y fosfolípidos.

FIJACIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS Fracción más importante es la albúmina (tamaño mayor y su superficie relativamente grande), quien fija tanto aniones como cationes. La fijación es función de la concentración de la sustancia y puede ser reversible o irreversible, dependiendo de la intensidad de fijación del enlace fisicoquímico,

FIJACIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS Existe un equilibrio entre el tóxico en su forma libre y ligado. La fracción libre es la activa La fracción ligada a las proteínas se comporta como un depósito inerte.

EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE ELECCIÓN Melanina de ojo Compuestos policíclicos aromáticos Huesos y dientes Algunos metales y aniones orgánicos: ej. Plomo, fluoruros, estroncio y uranio. Tetraciclina

EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE ELECCIÓN Barrera hematoencefálica Organofosforados y organoclorados Cloroformo Mercurio Monoxido de carbono Arsénico Tetraetilo de plomo Tetracloruro de carbono Organomercuriales

EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE ELECCIÓN Placenta Grasas DDT Insecticidas organoclorados Tricloroetileno Plomo Bifenilos policlorados (BPC) Cadmio Alcohol

Transformación metabólica que convierte a una sustancia química exógena en un derivado (metabolito), en el organismo. METABOLISMO

CONSECUENCIAS DE LA BIOTRANSFORMACIÓN Favorecer la eliminación por formación de compuestos más polares Reducir la toxicidad del agente químico (caso más frecuente) Transformar el producto original en compuestos mas activos

Metanol Ácido fórmico Parathión Paraoxón Anilina Fenilhidroxilamina CONSECUENCIAS DE LA BIOTRANSFORMACIÓN Metanol Ácido fórmico Parathión Paraoxón Anilina Fenilhidroxilamina

BIOTRANSFORMACIÓN Implican la incorporación de grupos funcionales reactivos como son: OH, NH+2, COOH, COO=, epóxido, SH, etc.

BIOTRANSFORMACIÓN Requieren la participación de enzimas oxidasas, reductasas, deshidrogenasas, etc. (se encuentran principalmente en los microsomas hepáticos)

BIOTRANSFORMACIÓN Importante intervención de Citocromos como el P-450 y el b-5, en presencia de Oxígeno, Nicotinamida adenin dinucleótido, en su forma reducida (NADPH)

BIOTRANSFORMACIÓN Se produce en: Hígado Otros: Riñón, tracto gastrointestinal, pulmón, placenta y en sangre

FASES DE LA BIOTRANSFORMACIÓN Los xenobióticos se biotransforman en 2 fases: Fase I, o presintética: Comprende reacciones de oxidación, reducción e hidrólisis Fase II, o sintética: Comprende reacciones de conjugación.

BIOTRANSFORMACIÓN DEL BENCENO Fase II OH Fenol OSO3H Sulfato de fenilo Bencil glucurónido Fase I

Excreción de la sustancia en su forma original o como metabolitos, por diferentes vías: orina, bilis, heces, aire expirado y en menor grado por la leche, sudor, saliva y las secreciones del TGI. ELIMINACIÓN

ELIMINACIÓN VÍAS DE ELIMINACIÓN: A través de: Orina Secreciones del TGI Bilis Saliva Sudor Heces Leche Aire espirado

Excreción Renal

Los riñones son la ruta más importante para la excreción Excreción renal: Los riñones son la ruta más importante para la excreción Factores que influyen en la excreción renal de tóxicos: filtración glomerular pKa del agente químico flujo plasmático renal reabsorción tubular pH de la orina

Los tres mecanismos de excreción renal son: Filtración glomerular Transporte o difusión tubular pasiva Transporte tubular activo

TOXICOCINÉTICA DEL METILMERCURIO APARATO GASTROINTESTINAL ~95% demeti- lación Hg++ SANGRE MeHg SNC HÍGADO PLACENTA RIÑÓN Hg++ principalmente PELO Hg++ FETO (SNC) ORINA HECES ÓRGANO CRÍTICO INDICADOR BIOLÓGICO Fuente: G. Corey ECO/1998

Toxicocinética es lo que el organismo le hace al tóxico Toxicodinámica es lo que el tóxico le hace al organismo