CAPÍTULO 1 DEFINICIÓN DE UNA DISLIPIDEMIA Patricia Conejo Guerrero

Las dislipidemias son un conjunto de enfermedades asintomáticas que tienen en común el ser causa de concentraciones anormales de lipoproteínas sanguíneas.

Las dislipidemias son El factor de riesgo cardiovascular más frecuente. Una de las causas más frecuentes de pancreatitis; algunas de ellas se asocian con mayor incidencia de diabetes y enfermedades crónico – degenerativas.

Determinante del riesgo cardiovascular

Generalidades sobre las lipoproteínas Los compuestos lipídicos, por sus características hidrofóbicas, requieren para su transporte en la sangre de vehículos que los conviertan en solubles Las lipoproteínas son complejas con una superficie externa hidrofílica y una región central formada por lípidos hidrofóbicos

Los tipos principales de lípidos transportados en las lipoproteínas son: Triglicéridos Fosfolípidos Colesterol Mas abundantes constituyen la forma principal de almacenamiento y transporte de ac. grasos Mas complejos Componente estructural de las membranas celulares y un precursor de la síntesis de hormonas esteroideas y ac. biliares

Las lipoproteínas tienen forma esférica, con una superficie externa hidrofílica, donde se encuentran los fosfolípidos y moléculas de colesterol libre, y una porción central (o núcleo), de carácter hidrofóbico

En la superficie de las lipoproteínas, dan la estructura de la lipoproteína y regulan su destino al funcionar como ligandos El metabolismo de las lipoproteínas depende del tipo de apolipoproteínas que contiene

Las apoliproteínas plasmáticas, se dividen en dos clases principales Apolipoproteína B (apoB) ---- principal de las particulas encargadas de transportar los lípidos del intestino y del hígado hacia el resto de los órganos Apolipoproteína A – I (apoA-I) ---- transporte opuesto – de los tejidos periféricos hacia el hígado

LIPOPROTEÍNAS QUE CONTIENEN LA APOLIPROTEÍNAS B LIPOPROTEÍNAS QUE CONTIENEN LA APOLIPROTEÍNAS B. IMPLICACIONES CLÍNICAS DE LA ESTRUCTURA DE LA APOPROTEÍNA B La apoB es una proteína de características únicas. Es la de mayor peso molecular por 4536 aminoacidos. De su gen (localizado en cromosoma 2p23- p24) se derivan dos productos (apoB100 y apoB48)

La apoB es insoluble en un medio acuoso, por lo que no puede ser transferida entre las lipoproteínas. Existe una apoB por cada lipoproteína La medicion de la concentración sanguínea de apoB permite estimar el número de partículas que se pueden depositar en las placas de ateroma

Concentración sanguínea 6 mg/ dL. BIOQUÍMICA CLÍNICA DE LAS APOPROTEÍNAS QUE MODULAN EL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS QUE CONTIENEN LA APOB. Apoliproteína C-I Se produce preferentemente en el hígado, aunque también se expresa en pulmón, piel, testículo y bazo. Contiene 57 aminoácidos Concentración sanguínea 6 mg/ dL.

Su estructura le permite ser intercambiada entre las lipoproteínas. Funciones: Inhibe, en forma discreta, la degradación de los triglicéridos mediada por la lipasa lipoproteica. Las consecuencias de sus acciones son retrasar la eliminación de las VLDL y los remanentes.

La apoC-I y en esencial cuando es transportada en las HDL, induce la apoptosis de las células de músculo liso. La consecuencia clínica de esta acción es la rotura potencial de la placa ateroesclerotica.

Apolipoproteína C-II Localizada en el cromosoma 11 Se expresa de manera preferente en el hígado y en el intestino. Contiene 3 regiones tio alfa-hélice, las cuales permiten su unión a lípidos . Su concentración promedio es de 4 mg/Dl.

Como otras apolipoproteínas Cs, se localiza en las HDL durante el ayuno y es rápidamente transferida a los quilomicrones y VLDL en periodo posprandial. Los mecanismos por los que la apoC-II activa a la lipasa se conoce parcialmente Se une al sitio activo de la enzima manteniéndolo accesible a los lípidos que serán degradados por la enzima

La ausencia de la apoC-II inhibe la actividad de la enzima. En concentraciones la apoC-II inhibe la actividad de la lipasa lipoproteica. Es destruida por la enzima mieloperoxidasa

Apolipoproteína C-III El gen esta localizado en el brazo largo del cromosoma 11. Se expresa en el hígado y en el intestino. Es una proteína de 99 aminoácidos, incluyendo un péptico señal de 20 reciduos

Los residuos 50 y 69 forman un hélice alfa, lo que permite su unión a los fosfolípidos de las lipoproteínas. La apoC-II es la apoproteína C que tiene la concentración mayor en plasma (12mg/dL. En promedio)

En el ayuno se localiza en la HDL; después de los alimentos se transfiere a los quilomicrones y a las VLDL. FUNCIONES: Es un inhibidor potente de la actividad de la lipasa lipoproteíca ya que cierra el sitio catalítico de la enzima.

Bloquea por completo la unión de la apoB al receptor LDL ya que se une a la región de la apoB reconocida por el receptor. La concentración de apoC-III es uno de los factores determinantes de la concentración de triglicéridos

Apolipoproteína A-V La apoA-V contiene cuatro axones y es expresado exclusivamente en el hígado Tiene 366 aminoácidos La proteína contiene varias hélices alfa, lo que le confiere una capacidad alta para unirse a los lípidos

En una muestra de ayuno, su concentración es similar en las VLDL y en las HDL Su acción es disminuir la concentración de triglicéridos

Apolipoproteína E Forma parte de un grupo de apoproteínas codificadas en una región del cromosoma 19. Su estructura genética es similar a la de las apoproteínas A y C Está compuesta por 299 aminoácidos

Se distribuye entre las VLDL, IDL, quilomicrones y remanentes, donde funcionan como el principal ligando responsable de la eliminación de dichas lipoproteínas Se expresa en el sistema nervioso (astrocitos), donde toma las funciones de la apoB en las ¨lipoproteínas¨ del liquido cefalorraquideo.

METABOLISMO NORMAL DE LAS LIPOPROTEÍNAS QUE CONTIENEN LA APOPROTEÍNA B Este proceso se divide en 2 El originado en el hígado -- apoproteína B-100 El iniciado en el intestino -- apoproteína B-48 La mayor diferencia entre ambos procesos es la proteína que da estructura a las lipoproteínas.

Transporte de los lípidos absorbidos en el intestino (producción intestinal de lipoproteínas)

Los triglicéridos y el colesterol de la dieta ingresan a los enterocitos en forma de ácidos grasos, glicerol y colesterol libre. El colesterol y otros esteroles obtenidos de la dieta (como los derivados de los vegetales) son transportados a través de la membrana del enterocito.

La participación de los transportadores ABCG5 y ABCG8 fue identificada mediante el estudio de la beta- sitosterolemia (enfermedad caracterizada por depósitos de esteroles de origen vegetal en tendones)

Ambas moléculas se localizan en la región apical del enterocito y del hepatocito. Por ello son responsables de eliminar del enterocito los esteroles vegetales; su deficiencia permite la absorción de los esteroles al torrente circulatorio.

Los transportadores ABCG5/G8 se expresan en el hígado, donde participan en la síntesis de la bilis, exportando esteroles del hepatocito hacia la bilis.

Receptores de los activadores de la proliferación de los peroxisomas (PPAR, peroxisoma proliferador – receptor activado) Existen 3 variables Alfa Gamma Delta

Los PPAR alfa se localizan en el hígado, corazón y en menor medida en el músculo estriado El resultado de su activación es remoción de los ácidos grasos circulantes, los cuales son utilizados para generar energía.

PPAR En el tejido adiposo promueve la captura de ácidos grasos y su almacenamiento Cuando existe un aumento en el aporte de ácidos grasos al hígado, se activan las vías mediadas por los receptores PPAR – alfa y gamma.

Receptores X hepáticos (LXR) Existen 2 variantes Los LXR-alfa --- se expresan en el hígado, riñón, intestino delgado, tejido adiposo y adrenales. La activación de los LXR alfa es un mecanismo potencial para el tratamiento de las dislipidemias. Los LXR- beta se expresan en todos los tejidos

Receptores farnesoides X (FXR) Se expresan en hígado, intestino, riñón y adrenales Se activa al unirse con ácidos biliares

Proteína de unión al elemento de respuesta a carbohidratos (ChREBP) Las respuestas metabólicas inducidas por los carbohidratos no sólo son mediadas por la insulina. Los carbohidratos tienen la posibilidad de iniciar o reprimir la expresión de enzimas que participan en el metabolismo de lípidos y carbohidratos.

La glucosa debe ser convertida en glucosa–6- fosfato (por acción de la glucocinasa cuya expresión depende de la presencia de insulina). En el interior de las células la glucosa-6-fosfato se une al ChREBP, el cual es un factor de transcripción localizado en el citosol

En presencia de concentraciones altas de glucosa, la ChREBP migra al núcleo donde se une a elementos de respuesta para iniciar o reprimir la expresión génica Translocación al núcleo es regulada mediante la desfosforilación de serina y treonina.

La enzima encargada de la desfosforilación es la proteína fosfatasa 2a (PP2A) Esta enzima es activada por un intermediario del ciclo de las pentosas (xilulosa-fosfato), vía que se activa cuando existe hiperglucemia.

Modificaciones de las lipoproteínas al incorporarse al torrente circulatorio

Una vez que los quilomicrones y las VLDL llegan a la sangre, su catabolismo se inicia de inmediato. Las VLDL son exportadas teniendo apoE, apoCII y CIII en su superficie. Los quilomicrones deben adquirir estas apoproteínas de las HDL con las que interactúan en el conducto linfático o en la sangre.

Los triglicéridos de las lipoproteínas se hidrolizan en el plasma, por acción de una enzima denominada lipasa lipoproteica (LPL) Como resultado se liberan ácidos grasos libres que son captados por los tejidos adyacentes.

La acción de la LPL, es indispensable para que ocurran todos los pasos que determinan la eliminación de lipoproteínas

Lipasa lipoproteica: fisiología normal y anormal Los sitios principales de acción de esta enzima son los tejidos adiposos, el músculo cardiaco y los músculos esqueléticos. En otros sitios como (la glándula mamaria) cumple con funciones especializados (por ejemplo la producción de leche)

En el sistema nervioso periférico participa en la síntesis de mielina. En el hígado adulto no existe expresión de su gen, excepto en condiciones anormales ( como la caquexia o durante el estrés importante)

La LPL es una glicoproteína de 443 aminoácidos Se localiza en la luz del endotelio, unida a éste mediante su interacción con heparán sulfato.

Para ser activa, debe formar un homodímero, el cual está suspendido sobre la superficie endotelial. La administración intravenosa de heparina rompe la unión al heparán sulfato, lo que libera LPL a la sangre. Al liberarse a la circulación, la LPL es degradada en el hígado.

La actividad de la LPL requiere de la precencia de la apoC-II (la cual mantiene abierto el sitio activo de la enzima) y es inhibida por la apoC-III y los ácidos grasos libres.

La LPL cumple diversas funciones aparte de hidrolizar los triglicéridos de las lipoproteínas Regula la cantidad de ácidos grasos que pueden ser incorporados al tejido adiposo

Su expresión se mantiene aumentada por tiempo prolongado en los sujetos obesos que normalizaron su peso. Por lo que se piensa participa en los fenómenos que determinan la recuperación del peso en el tratamiento de la obesidad

Generación y eliminación de los remanentes de quilomicrones y las lipoproteínas de densidad intermedia

. Por la acción de la LPL, las partículas liberan triglicéridos y progresivamente se tornan más densas, con menos triglicéridos y colesterol Su estructura cambia: se pierde (apoA-I Y A-IV) Y adquiere (apoE, apoCs).

Los quilomicrones al ser metabolizados cambian de nombre, por el de remanentes de quilomicrones. Estas partículas adquieren colesterol proveniente de las HDL y en menor medida de las LDL por acción de la enzima CETP (proteína de transferencia de ésteres de colesterol).

El objetivo del proceso es transferir moléculas de colesterol de lipoproteínas con una vida media larga (HDL) a otras que se depuran rápido (remanentes de quilomicrones) La eliminación de los remanentes y de las IDL