Colinérgicos y Anticolinérgicos Universidad Central de Venezuela Facultad de Medicina Escuela de Medicina “José María Vargas” Colinérgicos y Anticolinérgicos Dra. María Victoria Vieiro Médico Cirujano

GENERALIDADES DEL SNA Neuronas preganglionares colinérgicas, Neuronas postganglionares simpáticas o parasimpáticas. En la inervación simpática hay una excepción, la inervación de la glándula sudorípara, en la cual la neurona postganglionar es colinérgica. Inervación de la glándula suprarrenal, Tamaño de las neuronas preganglionares simpáticas y parasimpáticas.

Neurona preganglionar Transmisor gangliónico Transmisor Neuroefector Autonómico Somático Inervación simpática glándula suprarrenal Simpática Parasimpático Neurona preganglionar Acetilcolina Transmisor gangliónico Acetilcolina Acetilcolina Sin ganglio Glánd. suprarrenal Transmisor Neuroefector Adrenalina (liberada a la sangre) Noradrenalina Acetilcolina Acetilcolina Receptor nicotínico Receptor adrenérgico Receptor adrenérgico Receptor muscarínico Músculo estriado Órganos efectores 3

FUNCIONES DEL SNA SIMPATICO PARASIMPATICO OJO Contracción del musculo radial del irir  midriasis Contracción del m esfínter del irir  miosis. Contracción del m ciliar  acomodación del cristalino. Glándulas Lacrimales Estimula las secreciones. Tráquea y bronquiolos Broncodilatador Broncoconstricción Aumenta las secreciones. Corazón Aumenta cronotropismo e inotropismo Disminuye GI Disminución de la motilidad y tono muscular, contracción de esfínteres. Incrementa las secreciones, el tono y la motilidad Uréteres y vejiga Relajación del detrusor y contracción del trígono vesical y esfínter. Contracción del detrusor. Genitales Mujer: relajación del útero Hombre: estimula la eyaculación Hombre: estimula la erección. Vasos sanguíneos Esqueléticos: dilatación Piel y membranas mucosas: contracción.

Sistema parasimpático

Síntesis y liberación de AcH Síntesis: Acetiltransferasa Almacenamiento: Captación en vesículas, protege la AcH de la degradación. Liberación: bloqueada por la toxina botulínica, el veneno de araña la induce. Unión al receptor Degradación por la Acetilcolinesterasa (AcHE) rápidamente en la hendidura sináptica Reciclaje de colina.

Colin-acetiltransferasa (ChAT) Vesamicol Hemicolinio Tox. Botulínica/ morfina Colin-acetiltransferasa (ChAT) Naftilvinilpiridina Vesamicol: Compite con el transporte activo de AcH, e impide la incorporación del NT a la vesícula sináptica. Hemicolinio: inhibe la receptación de la colina (transporte activo por complejo transportador de colina que utiliza Na, para síntesis nueva de acetilcolina). Toxina Botulínica: impide la fusión de la vesícula con el terminal presináptico por lo que inhibe la liberación de acetilcolina. Morfina: la reduce. Naftilvinilpiridina: inhibe la enzima sintetizante de acetilcolina. No tiene uso terapéutico.

RECEPTORES COLINÉRGICOS Receptores ionotrópicos (Nicotinico) Receptores metabotrópicos (Muscarínico) Neurotransmisor Receptor Proteina G Canal Poro Cara extracelular citoplasmática Receptor Poro Canal Neurotransmisor Cara extracelular citoplasmática

NICOTÍNICO Afinidad: Nicotina > Acetilcolina > Muscarina TIPO ESTRUCTURA LOCALIZACIÓN AGONISTAS ANTAGONISTAS Ganglionar o neuronal 4 subunidades: 2 alfa, 1 gamma y 1 beta Ganglios autónomos y medula suprarrenal Dimetilfenil-piperazinio Epibatidina Nicotina/AcH Trimetafán Hexametonio Musculo estriado Placa motora Feniltrimetil-amonio - D-tubocurarina

MUSCARÍNICO Afinidad: Muscarina > Acetilcolina > Nicotina Receptor Localización principal Sistema de 2º mensajeros Antagonistas Agonistas M1 Neuronas del SNC, neuronas postganglionares simpáticas, sistema digestivo, algunos sitios presinápticos Fosfolipasa C.  IP3 y DAG.  Ca++ citosólico Atropina, telenzepina y pirenzepina Acetilcolina y esteres sintéticos de la colina: Metacolina Carbacol Betanecol Alcaloides Sintéticos: Pilocarpina Muscarina Arecolina M2 Miocardio, músculo liso, SNC Inhibición de la adenilciclasa y  AMPc y apertura de canales de K+ Atropina y tripitramina M3 Tejido glandular, vasos (músculo liso y endotelio) Atropina y darifenacina M4 SNC Atropina M5

Acciones Muscarínicas mediadas por AcH ÓRGANO ACCIÓN OJO M3: Contracción del musculo esfínter del iris  miosis. Contracción del musculo ciliar  convexidad del cristalino  acomodación para la visión cercana. GLÁNDULA LACRIMAL Estimula el lagrimeo GLÁNDULA SALIVAL M3: Secreción copiosa de la saliva BRONQUIOS M3: Broncoconstricción Aumento de las secreciones glandulares CORAZÓN M2; disminuye la contractilidad y FC TRACTO GI M3: aumenta la motilidad, tono muscular. M1: aumenta la secreción de HCL URETRA Y VEJIGA M3: Constricción del detrusor M2: Favorece la micción GENITALES M3: estimula la erección

MECANISMO DE ACCIÓN ACETILCOLINA: Compuesto de Amonio cuaternario. No puede atravesar las membranas celulares. Carece de relevancia terapéutica, debido a que produce numerosas acciones y la inactiva la AcHE con rapidez.

Sistema cardiovascular Disminución de la FC y del GC: Vía IV atenuación breve de la FC como resultado de una reducción de la frecuencia de emisión del nodo SA. Disminución de la Presión Arterial: A dosis bajas de Acetilcolina (2g)  vasodilatación generalizada con hipotensión y taquicardia refleja. Por estimulación de receptores M3 en el músculo liso del endotelio  aumento del calcio intracelular a través de la cascada de los fosfoinositoles  activación de una calmodulina que es importante para la acción de la óxido nítrico-sintasa  síntesis de óxido nítrico a partir de L-arginina  activación de una guanidil-ciclasa soluble  aumento de CMPc  salida de calcio  relajación  dicha vasodilatación produce hipotensión  taquicardia refleja. A dosis altas de acetilcolina (50g.)  Porque disminuye la despolarización en su fase 4, por lo cual retarda la llegada del potencial de membrana; a nivel del nodo AV, aumenta el período refractario y produce un retardo en la conducción; sobre el músculo auricular produce acortamiento del potencial de acción; y sobre el músculo ventricular los efectos son escasos, ya que posee poca inervación colinérgica.

Dependencia del endotelio para la vasodilatación por Acetilcolina. Aorta de conejo donde se encuentra una población de músculo liso con noradrenalina, con dosis crecientes acetilcolina  relajación del músculo liso. Si eliminamos el endotelio mediante frotamiento, se produce contracción con noradrenalina y la dosis creciente de acetilcolina es incapaz de producir relajación (no hay M3). Sin receptores M3

Preparación in situ en un animal AcH 2g (dosis baja) se produce vasodilatación, con la consecuente disminución de la presión arterial, proceso mediado por los receptores M3 y una taquicardia refleja como mecanismo compensador; Dosis Mayor (50g) la hipotensión es más marcada por un mayor estímulo de receptores M3, y además es suficiente para estimular receptores muscarínicos M2 en el corazón produciendo bradicardia por inhibición de adenilciclasa, apertura de canales de K+ (que produce la hiperpolarización). Con dosis de 2mg. de atropina (bloqueante no selectivo de los M), La PA: queda normal (porque los vasos poseen receptores M, mas no inervación parasimpática), la FC: aumenta porque predomina la inervación simpática por bloqueo del receptor M2.  Desequilibrio autonómico. AcH (5mg.) posteriormente a la administración de atropina (encontrándose los receptores muscarínicos ocupados por el antagonista), la acetilcolina actuará sobre los receptores nicotínicos en la Gandula suparrenal  NA  aumentando de la presión arterial y la frecuencia cardíaca.

AGONISTAS MUSCARINICOS ACCIÓN INDIRECTA Reversible: Edrofonio Piridostigmina Neostigmina Fisostigmina Ambeninio Ecotiofato Tacrine Irreversible: Diisopropil fosfofluorifato (DFP) Paratión y Paraoxón (insecticidas de uso agrícola) Samón y Sarín (de uso militar) ACCION DIRECTA Acetilcolina y esteres sintéticos de la colina: Metacolina Carbacol Betanecol Alcaloides naturales: Pilocarpina Muscarina Arecolina REACTIVACION DE LA ACETILCOLINESTERASA Pralidoxima Obidoxima:

ACCION DIRECTA  Esteres sintéticos de la colina FARMACO ESTRUCTURA ACCIÓN USOS TERAPEUTICOS RAMs BETANECOL Cloruro de cabamil-β-metacolina. No puede ser hidrolizado por la AcHE pero si por otras esterasas Intensa actividad muscarínica, nula nicotínica. GI y Genitourinario: aumenta el tono del intestino y de la vejiga, relaja el trígono y el esfínter vesical  micción. Accion: 1 H GI: Atonía gástrica, megacolon congénito, íleo paralítico, distensión abdominal. Vejiga: atonía, retención urinaria postparto o postoperatoria no obstructiva, neurogénica, miógena. Estimulación colinérgica generalizada, sudoración, salivación, bochornos, hipotensión, náuseas, dolor abdominal, diarrea y broncoespasmos. CARBANECOL Ester de Ac Carbánico. Sustrato de baja afinidad por la AcHE y otras esterasas lo degradan con menor facilidad. Muacarínica (M2 y M3) y nicotínica. GI y Genitourinario Cardiovascular: por su efecto nicotínico  ganglionar  NA Accion: 1 H. Potente y de acción prolongada. Su uso es limitado Glaucoma, pro producir miosis y reducir la presión intraocular. Pocos a dosis oftalmológicas. METACOLINA Colina acetilada con un metilo en la posición beta. Menos susceptible a hidrólisis por AcHE. Muacarínica exclusiva. Mayor efecto cardiovascular. Acción:

ACCION DIRECTA  Alcaloides naturales FARMACO ESTRUCTURA ACCIÓN USOS TERAPEUTICOS RAMs PILOCARPINA Amina terciaria  liposoluble. Estable a la hidrólisis de la AcHE. Receptores muscarínicos M3. mucho menos potente que la AcH. Miosis y contracción del musculo ciliar abre la red trabecular  incrementa el drenaje del humor acuoso Estimulación mas potente de la secreción exocrina (sudor, lagrima, saliva), pero nos e usa con ese objetivo. Ojo: Glaucoma de ángulo agudo/cerrado (disminución urgente de la presión intraocular. Vejiga. Ingresa al Cerebro  alteraciones del SNC. Sudoración, salivación profusa. MUSCARINA Amina cuaternaria ARECOLINA Amina terciaria

ACCIÓN INDIRECTA  Reversibles FARMACO ESTRUCTURA ACCIÓN USOS TERAPEUTICOS RAMs EDROFONIO Amina cuaternaria  baja liposolubilidad, esta cargado y no puede atravesar la BHE. Duración: 2-4min VIV. (30-60 seg). Genera incremento rápido de la fuerza muscular. Diagnostico de Miastenia Gravis. (1era dosis de 2mg  2da de 3mg3era de 5mg) Estimulación colinérgica generalizada. Antídoto: Atropina. PIRIDOSTIGMINA “ Duración: 3-6 h. VO. Tto crónico de la Miastenia Gravis. NEOSTIGMINA Duración: 3-4h. VO o parenteral. Tto de la Miastenia Gravis FISOSTIGMINA Amina terciaria de buena liposolubilidad  SNC. Duración: 4-8h. Atonía GI y de vejiga. Glaucoma (tópico) Sobredosis por fármacos de acción anticolinérgica: Atropina, fenotiacionas, antidepresivos triciclicos, Acción sobre el SNC  convulsiones, Bradicardia, parálisis del M. Estriado.

PATOLOGÍA TRATAMIENTO Miastenia Gravis Neostigmina, Piridostigmina, previa atropinizacion Glaucoma Fisostigmina 0.5% + Pilocarpina 4% Mecanismo: La pilocarpina actúa directamente sobre el receptor y la Fisostigmina actúa inhibiendo la enzima AChE. Íleo paralítico/ atonía de la vejiga urinaria Neostigmina vía oral y parenteral. Pero en este caso lo que mas se utiliza es el Betanecol; por afinidad por el subtipo de receptor en el tracto GI y GU Intoxicación por atropina Fisostigmina IV de 0.5-2 mg o Eserina. Importante recordar. Si el tóxico en este caso la Atropina (otros como antihistamínicos , fenotiazinas, antidepresivos tricíclicos) en dosis muy altas puede producir intoxicación, atraviesa barrera y produce efectos tóxicos centrales (Síndrome Anticolinérgico Central), es necesario: Fisostigmina: Fármaco que revierta este efecto tóxico. Fármaco que atraviesa barreras. Enfermedad de Alzheimer Tacrine: es un inhibidor que atraviesa la barrera hematoencefálica y aumenta la disponibilidad de Ach en la vía central con la mejoría temporal. Es un tratamiento coadyuvante al cuadro de Alzheimer.

ACCIÓN INDIRECTA  Irreversibles ORGANOFOSFORADOS: Diisopropil fosfofluorifato (DFP) Paratión y Paraoxón (insecticidas de uso agrícola) Samón y Sarín (de uso militar) Inhiben irreversiblemente la AcHE y producen un cuadro de intoxicación, ya que la AcH será capaz de estimular sus receptores (muscarínicos y nicotínicos) por un tiempo prolongado. Son MUY liposolubles y atraviesan cualquier barrera

EFECTOS ADVERSOS (de los inhibidores de la AcHE) Llevan a una activación Colinérgica generalizada: Placa Motriz Despolarización permanente. Fibrilación muscular (excitación asincrónica de la placa motriz). Fasciculaciones (fibrilación exagerada)  Parálisis de los músculos respiratorios  muerte. SNC Confusión, cefalea, coma. aumento de la vigilia. Estimulación central generalizada  convulsiones.. Efectos tóxicos que terminan en parálisis de los centros bulbares (depresión respiratoria  muerte). Ojo Miosis intensa, lagrimeo, visión borrosa. Espasmo de la acomodación (estimulación sostenida). Bronquios Aumento del tono de los bronquiolos. Estimula las secreciones. Cardiovascular Bradicardia e hipotensión  taquicardia e hipertensión. Desincronización del EKG. Disminución de la contracción cardiovascular. Efecto central sobre el centro vasomotor bulbar del SNC Aparato digestivo y genitourinario Estimula tono y peristaltismo. Aumenta secreción gástrica. Aumenta peristaltismo de uréteres y contracción del detrusor  incontinencia. Glándulas Estimula secreciones: sudoríparas, lacrimales, salivales y acinopancreáticas.

TRATAMIENTO DE LA INTOXICACÍON Medidas generales: Soporte de las funciones Vitales Lavado Gástrico con carbón activado asociado o no a catárticos No inducir emesis Descontaminación: lavado de piel y mucosas. Tto de las convulsiones: Diazepam IV (5-10mg) Atropina: 2-4mg IV lentamente. 2 mg cada 5 minutos  hasta 200mg/día. Pralidoxima: Infusion IV1-2gm en 15-30 minutos. Obidoxima: IV 3-6mg/kg durante 5-10 minutos. REACTIVACION DE LA AcHE antes de las 24 hs

ANTAGONISTAS COLINÉRGICOS Se clasifican en base a su mecanismo de acción: Bloqueantes de los receptores muscarínicos. Inhibidores de la síntesis de acetilcolina: Inhibición de la recaptación. Inhibición de la colina acetil-tranferasa. Inhibidores de la liberación de acetilcolina Solo el grupo uno tiene usos terapéuticos, los otros dos solamente lo tienen experimental

Bloqueantes de los receptores muscarínicos FARMACOCINÉTICA AMINAS TERCIARIAS AMINAS CUATERNARIAS Absorción rápida Unión a pp 50 % Tmax 1 hora T1/2 4 horas Parcialmente metabolizado en hígado > biodisponibilidad Escasa absorción gastroentestinal Poca penetración al SNC Bloque receptores muscarinicos Acción más selectiva del tubo digestivo

Bloqueantes de los receptores muscarínicos Aminas tercianas: Atropina Escopolamina Homatropina Telencepina Pirencepina Tripitramina Darifenacina Aminas Cuaternarias: Bromuro de Ipratropio, Bromuro de Tiotropio Metilnitrato de atropina Metilbromiro de escopolamina Metilbromuro de homotrapina

Bloqueantes de los receptores muscarínicos Órgano Acción OJO Midriasis (fotofobia), bloquea el fotomotor, ciclopejía (parálisis de acomodación), visión borrosa y en pacientes con glaucoma aumentan la PIO peligrosamente por dificultad del drenaje del humor acuoso. Respiratorio Disminuye la secreción de las glándulas mucosas; Relaja la musculatura Bronquial Cardiaco Bradicardia (bloqueo del receptor M1 en la neurona presinaptica  modulan la liberación de acetilcolina) A dosis Altas: Taquicardia ( bloquea el receptor M2 del nodo SA) La presión arterial y el GC permanecen constantes, pero niveles tóxicos causan dilatación de la vasculatura cutánea). Vasculares Contrarresta los efectos hipotensores que producen los agonistas colinérgicos, pero la droga per se no produce efecto en la presión arterial ya que los vasos carecen de inervación colinérgica. NOTA: a dosis altas produce vasodilatación periférica, mayoritariamente en la cara “rubor atropínico” (¿Efecto directo en los vasos Vs. Hipertermia producida por la disminución de la sudoración producida por esta droga?).

Bloqueantes de los receptores muscarínicos Órgano Acción GI Antiespasmódico, Disminución o abolición de las secreciones salivales (xerostomía) dificultad para deglutir. Dosis altas: reduce las secreciones gástricas (sin reducir mucho la acidez) SNC Excitación central, nerviosismo, irritabilidad, desorientación, alucinaciones, delirios. Dosis altas: depresión central, coma, parálisis bulbar, perdida de la memoria temprana. Glándulas Disminuye las secreciones mediado por M3: Salival, lagrimal, Sudoración  piel seca, caliente, enrojecimiento. Tracto urinario Disminuye la presión en la vejiga y reduce la frecuencia de contracciones.

ATROPINA Alcaloide de la Atropa Belladona con alta afinidad por receptores muscarinicos, se une de competitivamente tanto a los centrales como a los periféricos. La dosis ordinaria máxima es de 1g. Duración: cuatro horas (excepto de forma tópica que puede durar días). Farmacocinética: El inicio de la actividad atropínica es a los 30 minutos por vía IM y entre 2 a 4 minutos por vía IV. Se metaboliza de forma parcial en el hígado. Eliminación: orina (>). T1/2: 4 horas.

USOS TERAPEUTICOS Oftálmico: Midriasis y cicloplejía facilita la medición de errores de refracción sin interferencia de los movimientos de acomodación. Antiespasmódico: relaja tracto gastrointestinal. Coadyuvante en la anestesia general. Antídotos para agonistas colinérgicos: Intoxicación por organofosforados, veneno de algunos hongos. Hiperactividad parasimpática: En Miastenia Gravis (para evitar efectos muscarínicos).

Antidoto: Fisostigmina 1-4mg. IV lenta. INTOXICACIÓN POR ATROPINA (> 1g) DOSIS EFECTOS 0.5 mg Bradicardia moderada; ligera sequedad de boca; Inhibición de la sudoración 1.0 mg Clara sequedad de boca; sed; taquicardia (a veces precedida de bradicardia); moderada dilatación pupilar 2.0 mg Taquicardia marcada; palpitaciones; marcada sequedad de boca; midriasis; Visión borrosa cercana 5.0 mg Todos los síntomas anteriores muy marcados; dificultad para hablar y tragar; inquietud y fatiga; dolor de cabeza; piel seca y caliente; retención urinaria; reducción del peristaltismo intestinal 10.0 mg y mayores Todos los síntomas anteriores muy marcados; pulso rápido y débil; Iris completamente dilatado; visión muy borrosa; piel enrojecida, caliente, seca y de coloración escarlata; ataxia, inquietud e hiperexcitabilidad; alucinaciones y delirio; coma. Antidoto: Fisostigmina 1-4mg. IV lenta.

REACCIONES ADVERSAS (Dosis dependientes) Bloqueo Periférico Bloqueo Central 1º grado (Dosis baja): Sequedad de la boca, depresión de la secreción traqueobronquial, hipertensión.  2º grado: Midriasis, visión borrosa, perturbación de la acomodación, anormalidades en la conducción cardiaca.  3º grado: Retención urinaria 1º grado: Cambios del humor y alteraciones de la marcha. 2ª grado: Alteraciones en la memoria. 3ª grado: Desorientación y alucinaciones.

ESCOPOLAMINA Alcaloide natural Produce efectos periféricos similares a los de la atropina Mayor efecto sobre el SNC, y su duración de acción es mas larga. Gran afinidad por los 5 receptores muscarínicos. USOS: Cinetosis (prevención del vertigo de traslacion), Bloqueo de la memoria anterograda. Sedación (pero a dosis altas puede producir excitación).

BROMURO DE IPRATROPIO Derivado sintético cuaternario, usado en enfermedades pulmonares crónicas y obstructivas debido a que carece de acciones centrales, no atraviesa la BHE. USOS: Asma cronica persistente Asma o bronquitis por ejercicio o por irritantes, Bronquitis cronica Exacerbacion de asma severa (junto con agonistas B2) Acciones: Broncodilatador Taquicardias Disminuye secreciones

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