COEFICIENTE DE DIFUSIÓN APARENTE EN EL CÁNCER DE MAMA: CORRELACIÓN CON LOS HALLAZGOS ANATOMOPATOLÓGICOS Y VALORACIÓN DE LA RESPUESTA A LA QUIMIOTERAPIA Bernal Lafuente, Celia Jiménez Aragón, Fátima García Mur, Carmen Pilar Seral Moral Silvia Cruz Ciria Gómez-Pereda, Ricardo Servicio de Radiodiagnóstico Hospital Universitario Miguel Servet Zaragoza

Coeficiente de Difusión Aparente INTRODUCCIÓN Difusión: fenómeno físico molecular Movimiento aleatorio de traslación molecular debido a la energía térmica (mm2/s). Este movimiento se encuentra restringido por obstáculos histológicos. 1.El término difusión, no es una secuencia de pulsos sino un fenómeno físico que hace referencia al movimiento aleatorio molecular en cualquier medio físico . Se expresa genéricamente por el coeficiente de difusión.Se mide en mm2 / segundo 2..La difusión de las moléculas de agua en los tejidos biológicos está influida por los obstáculos histológicos ( membranas celulares, vasos,células…) ,se utiliza un nuevo parámetro denominado coeficiente de difusión aparente, que tiene en cuenta la restricción a la difusión. Esta difusión biológica puede ser isotrópica o Anisotrópica. Coeficiente de Difusión Aparente (CDA) 2

TEJIDOS BIOLÓGICOS DIFUSIÓN ISOTRÓPICA: (DWI) CDA I Isquemia Viscosidad Celularidad Voy a explicar brevemente los tipo de difusión en los tejido biológicos: 1. La difusión isotrópica se produce libremente en todas las direcciones del espacio. Ocurre en aquellos tejidos con una estructura aleatoria. Esta difusión queda restringida en diferentes situaciones. A. Isquemia: la falta de oxigeno en las células hace que los transportadores de membrana ( Na/K) dejen de funcionar, se produce un paso de agua de forma pasiva al interior de la célula. Ésta se hincha y como consecuencia se produce une restricción a la difusión las moléculas de H2O intracelular. Al realizar un estudio de difusión RM estas células se verán brillantes. B. La viscosidad: ante un absceso, existe un cúmulo de detritus en la cavidad abscesificada. Este material está formado por macromoléculas con largas cadenas entre las que se enredan las ´moléculas de agua. Por eso se produce una restricción a la difusíón. En este ca extracelular. C Del mismo modo, la hipercelularidad ( como en el caso de los procesos neoformativos) crea una restricción a la difusión de las moléculas de H2O, en este caso en el espacio intersticial.

TEJIDOS BIOLÓGICOS: DIFUSIÓN ANISOTRÓPICA: (DTI) En aquellos tejidos con una estructura microscópica organizada, la difusión es mayor en unas direcciones que en otras, como ocurre en las moléculas de agua a lo largo de las vainas de mielina: vías nerviosas mielinizadas CDA A (Tensor de difusión) En aquellos tejidos con una estructura microscópica organizada, la difusión es mayor en unas direcciones que en otras. Esto es lo que ocurre en el sistema nervioso donde la las moléculas de H2O difunden entre las vainas enrolladas de mielina. Coeficiente de difusón aparente anisotrópica o tensor de difusión.

DIFUSIÓN LIBRE (ISOTRÓPICA) Aquí vemos una representación esquemática de la difusión libre o isotropica , donde vemos que los puntos rojos representan las moléculas de H2O que difunden libremente en todas las direcciones del espacio. Pulse para iniciar la animación 5

DIFUSIÓN ANISOTRÓPICA Mientras que en la difusión anisotrópica, las moléculas de H2o difunden librememte pero por el interior de las cubiertas de mielina que rodean a los nervios del SNC

MATERIAL Y MÉTODOS Periodo de estudio: XI-2007 a V-2009 177 pacientes con diagnóstico AP + para CM Estudio RM para estadiaje loco-regional (1,5 T) Protocolo de adquisición: FSE T2 3D VIBRANT SE - EPI Difusión isotrópica Procesado: sustración, imágenes MPR/MIP, curvas f(x), cálculo de CDA Nuestro periodo de estudio comprende desde noviembre de 2007 a mayo de 2009. Las mujeres que presentaron un resultado AP+ para Ca de mama han sido estudiadas mediante RM para realizar un estadiaje loco-regional. Hemos empleado una RM de 1,5T Nuestro protocolo incluye: Secuencia FSE T2 Un estudio 3D dinámico. SE EPI difusión isotrópica En el postprocesado se realizan sustracciones, imágenes MPR y MIP, curvas funcionales y cálculo del CDA FSE T2 3D VIBRANT DIFUSIÓN 3D MIP

SECUENCIAS POTENCIADAS EN DIFUSIÓN RM de alto campo magnético(1.5 ó más) Potentes gradientes Secuencias rápidas: SE-EPI Factor de difusión: b (s/mm2) En Mama se obtiene dos grupos de imágenes con factores b diferentes: Factor b=0 Imágen potenciada en T2 (EPI-T2) Factor b=600 Imágen potenciada en difusión (secuencia difusión) Para hacer un estudio de difusión se necesita: Una RM de alto campo magnético: 1,5 T o más. Potentes gradientes. Secuencias rápidas SE- EPI Factor de difusión b medido en s/mm2, en el caso de la mama se obtienen dos grupos de imágenes con factor b = 0 ( potenciado en T2)y factor b= 600 ( secuencia de difusión)

Coeficiente de Difusión Aparente CÁLCULO DEL CDA Difusión b=600 Exponencial del CDA Coeficiente de Difusión Aparente EPI T2 b=0 El estudio debe ser enviado a la estación de trabajo donde se hacen ya los cálculos pertinentes de los coeficientes de difusión. Empleando la herramienta functool, en la consola de trabajo, obtenemos a partir de las secuencias obtenidas con b0= y b=600, el exponencial de difusión y el mapa de difusión, en el cual podemos calcular el ADC 9

DIFUSIÓN B: 600 CÁLCULO DEL CDA DIFUSIÓN B: 0 Arriba a la izquierda vemos la imagen con una b 600 (anula efecto T2), donde se aprecia una lesión brillante, es decir que restringe la difusión y a la derecha una imagen con b 0 , donde por el efecto T2, brilla tanto la lesión como una zona adyacente, Obtenemos los mapas paramétricos en color y en blanco y negro de exponencial y de difusión, y el mapa de difusion, donde colocaremos un roi sobre la lesión problema para calcular el CDA. EXPONENCIAL DEL CDA COEFICIENTE DE DIFUSIÓN CDA: 0.00102 mm2/s

CDA 0.00107 mm2/s CDA 0.00117 mm2/s Los estudios de difusión no sirven solo para valorar patología mamaria, sino que también nos aportan información del componente ganglionar, bien de la cadena mamaria interna o del nivel axilar. CDA 0.00137 mm2/s

RESULTADOS CDI CL ST 1,25 x10-3 ADC 1,11 x10 -3 1,21 x10-3 ADC Mínimo: 0,123 x10 -3 mm/seg2 Máximo: 1,510 x10 -3 mm/s2 ADC MEAN- AP CDI: n=152 CL: n=14 ST: n = 11 1,11 x10-3 1,21 x10-3 1,25 x10-3 0,123 x10 -3 mm2/s 1,510 x10 -3 mm2/s 1,182 x10 -3 mm2/s. CDI 1,11 x10 -3 CL 1,21 x10-3 ST 1,25 x10-3 ADC Los resultados de la anatomía patológica (AP) fueron: 91 carcinomas ductales infiltrantes (CDI), 12 lobulillares (CLI)  y 8 tipos especiales (Gráfico 1). El valor medio del ADC fue de 0,001182 mm2/seg. comprendido entre 0,000123 y 0,001510 mm/s2. El  ADC medio fue menor en los CDI (0,00117523 mm2/s.) que en los CLI (0,00119167 mm2 /s).

CORRELACION ENTRE ADC Y Ki-67 Los tumores con un grado nuclear (GN) alto y un índice de proliferación celular (Ki-67) elevado, mostraron un ADC inferior que aquellos con menor GN y Ki-67. Encontrándose diferencias estadísticamente significativas en ambos casos (p< 0,05).

CORRELACION ENTRE ADC Y GN Los tumores con un grado nuclear (GN) alto y un índice de proliferación celular (Ki-67) elevado, mostraron un ADC inferior que aquellos con menor GN y Ki-67. Encontrándose diferencias estadísticamente significativas en ambos casos (p< 0,05).

CORRELACION ENTRE ADC Y Ki-67 PRE Y POST QT Los tumores con un grado nuclear (GN) alto y un índice de proliferación celular (Ki-67) elevado, mostraron un ADC inferior que aquellos con menor GN y Ki-67. Encontrándose diferencias estadísticamente significativas en ambos casos (p< 0,05).

VARIACIÓN ADC Pre/Post- QT CDA PREQUIMIOTERAPIA < CDA

RESPUESTA RADIOLÓGICA RESPUESTA COMPLETA Pre NAC Pre NAC Post NAC 17

RESPUESTA RADIOLÓGICA RESPUESTA PARCIAL MAYOR Reducción tamaño tumoral > 50% Pre NAC Post NAC 18

RESPUESTA RADIOLÓGICA RESPUESTA PARCIAL MENOR Reducción tamaño tumoral < 50% Pre NAC Post NAC 19

RESPUESTA RADIOLÓGICA RESPUESTA PARCIAL MENOR Reducción del tamaño tumoral < 50% Pre NAC Post NAC 20

CÁLCULO DEL CDA: POSTQT CÁLCULO DEL CDA: PREQT ROI 1: 41 mm2 ROI 2: 41 mm2 ROI 1: 61% ROI 2: 100% CDA 0.00120 mm2/seg CÁLCULO DEL CDA: POSTQT 1 imagen de difusión brillante. La formación de la imagen es automática. 2.El estudio debe ser enviado a la estación de trabajo donde se hacen ya los cálculos pertinentes de los coeficientes de difusión. ROI 1: 41 mm2 ROI 2: 41 mm2 CDA 0.00146 mm2/seg ROI 1: 93% ROI 2: 100%

CONCLUSIONES Nuevas perspectivas en el diagnóstico del cáncer de mama: Imagen funcional en difusión Predicción de las características moleculares: modificación del CDA en función del GN y el número de mitosis CDA como marcador precoz de la respuesta a la QT primaria La resonancia nos ofrece nuevas prespectivas de imagen funcional con la técnica de difusión. puede predecir caracteristicas moleculares y actua como marcador precoz de la buena respuesta a la quimioterapia. El ADC guarda una relación inversamente proporcional con diferentes parámetros anatomopatológicos como el GN, el Ki-67 . Los tumores con mayor agresividad presentaron un ADC inferior que aquellos tumores de menor agresividad. El ADC aumentó tras el tratamiento con quimioterapia (QT) primaria en los casos de CMLA. La DWI en RM, abre un horizonte en el estudio biológico y funcional del CM y nos permite detectar de forma precoz cambios moleculares, cuantificando así la agresividad