FUNDAMENTOS DEL MANEJO DE LA HIPONATREMIA Luis Álvarez Sección Nefrología Marzo 2010

INTRODUCCIÓN Concentración de Na plasmático ≤ 135 mEq/L Trastorno electrolítico más frecuente: prevalencia 2.5% de pacientes hospitalizados (2/3 desarrolladas durante el ingreso) La mayor parte oligo o asintomáticas. . Trascendencia clínica: Hiponatremia aguda asocia alta morbimortalidad Mortalidad en pacientes con hipoNa mayor sobre la enfermedad de base Manejo incorrecto  correción rápida  afectación neurológica severa y muerte

INTRODUCCIÓN Na intercambiable(i) + K (i) NORMONATREMIA: Ingesta hídrica = Excreción agua (Osm p: 280-285 mOsm/Kg) Mecanismos de control: -Sed:  o  ingesta oral para equilibrar pérdidas (piel, respiración y riñón) -ADH: retención de agua en T.colectores : formación de orina concentrada  Na y/o  agua corporal   Osm (p)  supresión de ADH  túbulos impermeables al agua  orina diluida con Osm (u) baja: perder agua libre para aumentar la Osm (p)  Na y/o  agua corporal   Osm (p) se activa mecanismo de la sed para aumentar volumen ingesta oral   ADH retención renal de agua libre  orina concentrada con Osm(u) elevada retener agua libre para Osm(p) Las disnatremias se establecen cuando un factor etiológico supera a los mecanismos de control desplazándose el equilibrio hacia un estado hipo o hipernatrémico según la causa. Na intercambiable(i) + K (i) [Na]p = Agua corporal total

PAPEL DE LA VASOPRESINA EN LAS HIPONATREMIAS Liberación ADH estimulada por:  Osm (p): + osmorreceptores hipotalámicos  Presión en barroreceptores de seno carotideo, cayado aórtico, aurícula y sistema venoso pulmonar Cuando la Osm (p)  por debajo de un valor: la ADH se hace indetectable para producir aumento de diuresis y prevenir un estado hiposmolar. En estados patológicos, esta supresión puede fallar por: Ausencia de respuesta a la hiposmolaridad; En el SIADH (Síndrome de secreción inadecuada de ADH) hay un exceso de producción ADH (hipotalámica o ectópica)  retención de agua libre e hiponatremia sin ser posible suprimir la producción “autónoma” de ADH a pesar de hipoOsm (p). Estímulo hemodinámico sobre los barroreceptores; estados edematosos (insuficiencia cardiaca, cirrosis) condicionan hipovolemia relativa  estímulo de producción de ADH a pesar del estado hiposmolar progresivo. HIPONATREMIA  HIPOSMOLARIDAD   ADH

CLASIFICACION HIPONATREMIA HIPOTONICA O HIPOSMOLAR Se clasifican según el estado de volumen de agua del paciente que ha determinado el descenso de Na: Hipovolémica: hiponatremia con depleción de volumen eficaz Euvolémica: hiponatremia con volemia normal Hipervolémica; hiponatremia con sobrecarga hídrica El diagnóstico etiológico inicial no siempre posible Conocer el estado hídrico del paciente si: ESENCIAL diferenciar el tipo de hiponatremia del paciente CONDICIONA EL TIPO DE TRATAMIENTO

HIPOVOLÉMICAS EUVOLEMICAS HIPERVOLÉMICAS ETIOLOGIA -Pérdidas digestivas: vómitos diarreas -Tratamiento diurético: *Tiazidas: (75%); mujeres, edad avanzada, recurre *Furosemida: tras meses de uso -Déficit mineral corticoide: *Déficit de ACTH: falla la supresión de ADH *Insuficiencia adrenal 1ª: perdida de Na con hipovolemia y activación de ADH -Perdida cerebral de Na: tras NeuroQx o lesiones SN VOLUMEN PLASMATICO CLINICA Ur, Cr,Úrico Na (u) Osm(p) Osm (u) SF0.9% 0.5-1 litro

HIPOVOLÉMICAS EUVOLÉMICAS HIPERVOLÉMICAS ETIOLOGIA -Pérdidas digestivas -Tratamiento diurético -Déficit mineral corticoide -Perdida cerebral de Na -SIADH:  ADH circulante hipotalámica -Síndrome nefrogénico de diuresis inapropiada (mutación receptor V2) -Polidipsia 1ª -Ejercicio físico extremo (maratón): *Perdida agua iones (sudor, respiración):  ADH *Ingesta agua abundante durante carrera (4-5 h): el agua ingerida es reabsorvida VOLUMEN PLASMATICO CLINICA Ur, Cr,Úrico Na (u) Osm(p) Osm (u) SF0.9% 0.5-1 litro Tumores : pulmonares, duodenal, timoma Afectación del SNC: tumores, abscesos, hematoma subdural, meningitis, LES Fármacos: tricíclicos, fenotiacinas, oxitocina, carbamacepina, ciclofosfamida Enfermedades pulmonares: TBC, neumonías víricas o bacterianas, aspergillosis, ventilación mecánica Infección VIH Otras: Déficit de corticoides, hipotiroidismo…

HIPOVOLÉMICAS EUVOLÉMICAS HIPERVOLÉMICAS ETIOLOGIA -Pérdidas digestivas -Tratamiento diurético -Déficit mineral corticoide -Perdida cerebral de Na -SIADH:  ADH circulante hipotalámica -Síndrome nefrogénico de diuresis inapropiada (mutación receptor V2) -Polidipsia 1ª -Ejercicio físico extremo (maratón): *Perdida agua iones (sudor, respiración):  ADH *Ingesta agua abundante durante carrera (4-5 h): el agua ingerida es reabsorbida VOLUMEN PLASMATICO CLINICA Ur, Cr,Úrico Na (u) Osm(p) Osm (u) SF0.9% 0.5-1 litro

INSUFICIENCIA CARDIACA HIPOVOLEMICAS EUVOLEMICAS HIPERVOLEMICAS ETIOLOGIA -Pérdidas digestivas -Tratamiento diurético -Déficit mineral corticoide -Perdida cerebral de Na -SIADH: -Síndrome nefrógenico de diuresis inapropiada (mutación receptor V2) -Deficit de esteroides -Hipotiroidismo -Polidipsia 1ª -Ejercicio fisico extremo (maraton) INSUFICIENCIA CARDIACA CIRROSIS VOLUMEN PLASMATICO CLINICA Ur, Cr,Úrico Na (u) Osm(p) Osm (u) SF0.9% 0.5-1 litro

HIPOVOLEMICAS EUVOLEMICAS HIPERVOLEVICAS ETIOLOGIA -Pérdidas digestivas: vómitos diarreas -Tratamiento dúrético: *Tiazidas: (75%); mujeres, edad avanzada, recurre *Furosemida: tras meses de uso -Deficit mineral corticoide: *Deficit de ACTH: falla la supresión de ADH *Insuficiencia adrenal 1ª: perdida de Na con hipovolemia y activación de ADH -Perdida cerebral de Na: tras NeuroQx o lesiones SN -SIADH:  ADH circulante hipotalamica -Síndrome nefrógenico de diuresis inapropiada (mutación receptor V2) -Deficit de esteroides -Hipotiroidismo -Polidipsia 1ª -Ejercicio fisico extremo (maraton): *Perdida agua iones (sudor, respiración):  ADH *Ingesta agua abundante durante carrera (4-5 h): el agua ingerida es reabsorvida INSUFICIENCIA CARDIACA CIRROSIS VOLUMEN PLASMATICO  Normal  CLINICA ortostatismo., mucosas secas, pliegue + No depleccion ni socrecarga hídrica Edemas, ascitis, EAP Ur, Cr,Úrico Normal o algo  Variable.  BNP Na (u) <30 (bajo) >30 (alto) <30 Osm(p) Osm (u) SF0.9% 0.5-1 litro INSUFICIENCIA CARDIACA SOBRECARGA HÍDRICA supresión ADH Diuresis de agua libre  Presión auricular HipoNa HipOsm  PNA Excreción agua-Na  Presión barroreceptores  No suprimible de ADH : retención agua libre *Activación del eje R-An-Ald: por la pérdida de Na y agua LA RETENCIÓN DE AGUA MEDIADA POR ADH Y EXCRECCION DE SODIO POR EL PNA SUPERAN LOS MECANISMOS DE COMPENSACION: MAYOR RETENCION DE AGUA HIPONATREMIA HIPERVOLEMICA

INSUFICIENCIA CARDIACA HIPOVOLÉMICAS EUVOLÉMICAS HIPERVOLÉMICAS ETIOLOGIA -Pérdidas digestivas -Tratamiento diurético -Déficit mineral corticoide -Perdida cerebral de Na -SIADH: -Síndrome nefrogénico de diuresis inapropiada (mutación receptor V2) -Déficit de esteroides -Hipotiroidismo -Polidipsia 1ª -Ejercicio físico extremo (maratón): INSUFICIENCIA CARDIACA CIRROSIS VOLUMEN PLASMATICO CLINICA Ur, Cr,Úrico Na (u) Osm(p) Osm (u) SF0.9% 0.5-1 litro

CIRROSIS HIPOVOLÉMICAS EUVOLÉMICAS HIPERVOLÉMICAS ETIOLOGIA -Pérdidas digestivas: vómitos diarreas -Tratamiento dúrético: *Tiazidas: (75%); mujeres, edad avanzada, recurre *Furosemida: tras meses de uso -Deficit mineral corticoide: *Deficit de ACTH: falla la supresión de ADH *Insuficiencia adrenal 1ª: perdida de Na con hipovolemia y activación de ADH -Perdida cerebral de Na: tras NeuroQx o lesiones SN -SIADH:  ADH circulante hipotalamica -Síndrome nefrógenico de diuresis inapropiada (mutación receptor V2) -Deficit de esteroides -Hipotiroidismo -Polidipsia 1ª -Ejercicio fisico extremo (maraton): *Perdida agua iones (sudor, respiración):  ADH *Ingesta agua abundante durante carrera (4-5 h): el agua ingerida es reabsorvida INSUFICIENCIA CARDIACA CIRROSIS VOLUMEN PLASMATICO  Normal  CLINICA ortostatismo., mucosas secas, pliegue + No depleccion ni socrecarga hídrica Edemas, ascitis, EAP Ur, Cr,Úrico Normal o algo  Variable.  BNP Na (u) <30 (bajo) >30 (alto) <30 Osm(p)  (<275 mOsm/Kg) Osm (u)  (>100 ,>300 mOSm)  (+ R-An-Al) SF0.9% 0.5-1 litro CIRROSIS -Hiponatremia crónica en 30-35% (tratamientos diuréticos, paracentesis) -Indicador de mal prónostico sobre hepatopatía HIPERTENSIÓN PORTAL TRATAMIENTO DIURETICO VASODILATACIÓN ESPLACNICA PERDIDA RENAL AGUA HIPOVOLEMIA “SISTEMICA” EFICAZ Y SODIO  NO SUPRIMIBLE DE ADH RETENCION DE AGUA LIBRE HIPONATREMIA CON HIPERVOLEMIA

Tratamiento diurético HIPOVOLÉMICAS EUVOLÉMICAS HIPERVOLÉMICAS ETIOLOGIA Tratamiento diurético SIADH INSUFICIENCIA CARDIACA CIRROSIS VOLUMEN PLASMATICO  Normal  CLINICA ortostatismo, mucosas secas pliegue + No depleción ni sobrecarga hídrica Edemas, ascitis, EAP Ur, Cr,Úrico Normal o algo  Variable.  BNP Na (u) < 30 (bajo) >30 (alto) < 30 Osm(p)  (<275 mOsm/Kg) Osm (u)  (+ R-An-Al) SF0.9% 0.5-1 litro  Na Sin sobrecarga hídrica Na = o  Sobrecarga hídrica contraindicada

DIAGNÓSTICO Na <135 solicitar: Esencial clasificar la hipoNa en hipo/eu/hipervolémica para ajuste de tratamiento Na <135 solicitar: Ur, Cr, Urico: en hipo y  en euvolémica Na (u);  en euvolémica y  hipo/hiper Osm (u):  en hipo/hiper y   en euvolémica Osm (p):  en las tres  HipoNa = HipoOsm(p); excepciones: Pseudohiponatremia:  lípidos y proteínas condicionan un aumento de Osm(p) atrayendo agua al espacio vascular y produciendo una falsa hiponatremia “dilucional” Hiponatremia isotónica o hiperosmolar: hiperglucemias: la glucosa es fuerte osmol atrayendo agua al espacio extracelular e induce diurésis osmótica:

TRATAMIENTO Difícil predecir con exactitud el incremento de Na con fluidos Adaptación cerebral a la hiponatremia: Hiponatremia <48 horas: no hay tiempo para la celula al cambio de osmolaridad Hiponatremia >48 horas: las células extraen solutos de su interior hacia el espacio extracelular para compensar la hipoOsm extrac. y evitar que entre agua a la célula Un correción rápida: MIELINOLISIS PONTINA: Al restaurar rápidamente la Osm extracelular la célula no se ha adaptado y se produce entrada masiva de agua: edema cerebral y desmielinización osmótica Raro que suceda con hipoNa >120 y crónicas aun cuando se corrija bruscamente el Na (p)

BASES PARA LA CORRECIÓN Objetivo: restaurar Na por encima de 130 mEq/L sin lesionar SNC Determinar si es: Hipovolémica + S.F 0.9% 1 litro 154 mEq Na + Bicarbonato 1/6M 1 litro 166 mEq Na . Euvolémica: evitar infusiones >35 ml/h (800-1000 ml/día) Hipervolémica: líquidos totales 1 litro/dia: hipertónicos  Ampolla ClNa 10% 17 mEq de Na  Ampolla ClNa 20% 34 mEq de Na

BASES PARA LA CORRECIÓN Cálculo de déficit de Na a reponer 0.6 x Peso (Kg) x (Na deseado – Na actual) Aumentar máximo: 10-12 mEq/L las primeras 24 horas y <18 mEq/L en las 48 horas: Ej: si partimos de Na 100: el 1er día máximo subirlo a 110 el 2º día: máximo 118 Hiponatremia severa en situación clínica grave (convulsiones, coma): aumentar 2-4 mEq/L en 2-4 horas usando hipertónicos

Varón de 70 Kg con Na 101 mEq/L. La Osm plasmática será siempre baja (si alta pseudohiponatremia/hiperglucemia) Hipo/Eu: SF0.9 154 mEq Décifit de Na: 0.6 x Peso (Kg) x (Na deseado – Na actual) Hiper: ClNa10% 17 mEq ClNa20% 34 mEq Tasa de corrección: 10-12 Meq en 24 horas y máximo 18 en 48 h Gravedad: 2-4 mEq en 2-4 horas con hipertónicos HIPOVOLÉMICA (TIAZIDAS) Depleción clínica,  Ur,Cr, úrico Na (u) bajo, Osm (u) alta 1er día: subir a 111 (Na deseado) 2º día: el Na no > 119 Déficit Na: 0.6 x 70 x (111-101) Déficit de Na: 420 mEq Primeras 24 horas: SF 0.9% 3000 : 154 x 3: 462 mEq 2500: 154 x 2.5 :385 2500 de SF0.9>% iv en 24 horas Segundo día: SF 0.9% Na 110 a 119 0.6 x 70 x(119- 110): 378 EUVOLÉMICA (SIADH) No depleción clínica, Ur,Cr, úrico normal Na (u) alto Osm (u) baja 1er día: subir a 111 (Na deseado) 2º día: el Na no > 119 Déficit Na: 0.6 x 70 x (111-101) Déficit de Na: 420 mEq Primeras 24 horas: máximo 1 litro 1 litro SF: 154 mEq + 7 ClNa20% (238): 392 mEq 1 litro de SF0.9 con 7 amp ClNa20% iv en 24 horas Segundo día: SF 0.9% Na 108 a 119 0.6 x 70 x(119- 108): 462 HIPERVOLÉMICA (ICC,cirrosis) Edemas,ascitis,EAP Na (u) bajo Osm (u) alta 1er día: subir a 111 (Na deseado) 2º día: el Na no > 119 Déficit Na: 0.6 x 70 x (111-101) Déficit de Na: 420 mEq Primeras 24 horas: máximo 1 litro/total restringir líquidos orales y fluidos <500 ml/día 0.5 litro SF: 77 mEq + 9 ClNa20% (306) 383 mEq 0.5 litros de SF0.9 con 9 amp ClNa20% iv en 24 horas *ICC: crónicas,>120 y oligosintomáticas: -líquidos orales < 1litro día -ajustar diuréticos para mantener diuresis >= a volumen administrado (mínima dosis de furosemida eficaz) *CIRROSIS: -HipoNa perpetuada por paracentesis, diuréticos crónicos y restricción de sal SITUACION DE EMERGENCIA (COMA, CONVULSIONES…): Aumentar Na de 101 a 105 en 2-4 horas: Déficit de Na: 0.6 x 70 x (105 – 101: 168 mEq 500 ml de SF: 77 mEq + 2ClNa20% (68) : 145 500 ml SF 0.9% + 2 amp ClNa20% iv en 4 horas

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE LA ADH: VAPTANES Hay 3 subtipos conocidos del receptor para ADH: V1a: vasoconstricción, agregación plaquetaria V1b: secreción de ACTH pituitaria V2: en túbulo colector renal y endotelio vascular: respuesta antidiurética, estimula el factor de von Willebrand y factor 8, y vasodilatación VAPTANES: Desarrollados sobre los 70-80. 1993: primeros “éxitos” por bloqueos selectivos V2; Conivaptán: V1a y V2: aprobado por FDA desde 2007 solo su forma iv Tolvaptán: V2: aprobado por FDA en forma oral Relcovaptan, Mozavaptan y Satavaptan: V2 (ensayos clínicos fase 3) Uso clínico: No indicados en formas hipovolémicas (agravan dicha situación). Conivaptan iv y tolvaptán oral: UNICOS con indicación en hiponatremias eu o hipervolémicas Tasa de corrección usando vaptanes: la misma. No claro si solos o asociado a fluidos

CONIVAPTAN Vaprisol 20 mg Amp 100 ml Dosis: 20 mg iv en 30 minutos seguido de perfusión continua de 20 mg/24 horas Poco aumento de Na: 40 mg/24 horas máximo durante 4 días y suspender Si el aumento es mayor de 12 mEq/día o 18 mEq/48 h: suspender y valorar infundir S.glucosado 5% para disminuir Na No hay datos sobre si reiniciar el tratamiento si recurre la hipoNa al suspender Efectos 2º: >10%: hipotensión ortostática (14%); fiebre (5-11%); hipokaliemia (10-22%); reacciones locales a infusión (eritema, flebitis dolor; 63%73%) 1-10%: HTA (6%); insomnio (4%); confusión (5%); cefalea 8%); prurito (1-5%); hiper/hipoglucemia (3%); estreñimiento (6%); vómitos (5-7%) Indicaciones aprobadas: USO HOSPITALARIO EN EU O HIPERVOLEMICAS Hiponatremia moderada (>115-120) con pocos síntomas: solo conivaptan iv Hiponatremia grave o moderada (<115-120) con síntomas: dar solo o asociado a fluidos hipertónicos Hiponatremia grave y sintomática: SIEMPRE CON FLUIDOS HIPERTONICOS Metabolismo hepático. Vida media 5-8 horas. Eliminación fecal (80%) y resto renal No usar en niños ni Cr>2.5 mg/dl

TOLVAPTAN Samsca comprimidos 15 mg y 30 mg Dosis: Inicio: 15 mg/día Tras 24 horas según respuesta: aumentar a 30 mg/día hasta un máximo de 60 mg/día Efectos secundarios: >10% nauseas, xerostomía, polaquiuria, sed 2-10%: hiperglucemia (6%); estreñimiento (7%); anorexia (4%) <2%: ACV, TVP, CID, alargamiento del PT, TEP, rabdomiolisis, hemorragia uretral o vaginal, fibrilación ventricular Indicaciones aprobadas: EU O HIPERVOLEMICA Pacientes asintomáticos con hiponatremias moderadas (>120) Metabolismo hepático. Inicio de acción 2-4 horas. Eliminación fecal

PUBLICACIONES 2009-2010 J Am Soc Nephrol 2010: HipoNa eu o hipervolémica moderadas (>120) oligosintomáticas (SALT) Estudio multicéntrico que evalúa eficacia y seguridad de 30 días de Tolvaptán. Seguimiento medio 701 día. Efec. 2º mas comunes polaquiuria, sed, boca seca. Incremento de Na excesivo a la norma en 5 pacientes. Hipernatremia severa (>145) en 1 paciente Media de cifras de Na tras terapia : 130-135. Respuesta del fármaco comparable en euvolémico o hipervolémicos (cirrosis e ICC). Expert Opin Invest Drugs 2009: Lixivaptán ensayo clínico en fase 3: eficaz en SIADH, ICC y cirrosis con pocos efectos secundarios. Pendiente de aprobar por FDA Liver Transpl 2009: Conivaptan: 15 pacientes con fallo hepático terminal que permanecían hiponatrémicos (>115); se realiza restricción hídrica a 1 litro día y discontinuar diuréticos. A otro grupo de 9 pacientes de igual características se restringieron líquidos a 1 litro día, se dejó tratamiento con diuréticos y se asoció conivaptan iv: 15 Pacientes sin diuréticos: media de Na 124 a las 24 horas; 125 a los 2 días 9 Pacientes con diuréticos y conivaptan: media de Na 127.7 a las 24 horas; 130.6 a los dos días