FARMACODINAMIA

TEMA 6. RECEPTORES Y DIANAS FARMACOLÓGICAS

FARMACODINÁMIA ¿Qué hacen los fcos? Estudia las acciones y los efectos de los fcos. ¿Cómo lo hacen? Mecanismos de acción Interacción del fco a nivel molecular y las consecuencias de dicha interacción ¿Cómo se relacióna la [fco] en su lugar de acción con el efecto que produce en los sistemas biológicos?. USO RACIONAL DE FCOS

FCO MODIFICA (estimula o inhibe) procesos celulares NO ORIGINA mecanismos o reacciones nuevas en la célula PARA ELLO: el fco necesita INTERACTUAR con moléculas que, una vez modificadas por él originan cambios en la actividad celular. Esa interacción implica exigencias estructurales 1920: Langley y Dale proponen la teoría de la existencia de una “sustancia receptora” para explicar la acción de los fcos. 1970: Métodos de radioligandos: obtención de información acerca de diferentes tipos y subtipos de receptores, su regulación, y propiedades... Esas moléculas son “RECEPTORES”: proteínas que ya existen en la célula y median la comunicación intercelular en respuesta a “MEDIADORES ENDÓGENOS”

MEDIADORES ENDÓGENOS: Sustancias endógenas actúan como MEDIADORES en la COMUNICACIÓN INTERCELULAR A TRAVÉS DE SU INTERACCIÓN CON RECEPTORES. TIPOS DE MEDIADORES ENDÓGENOS: 1.- Neurotransmisores: transmiten señales en el SNC y periférico y en la unión neuromuscular. 2.- Hormonas: -Transmisión endocrina (insulina, tiroxina, aldosterona, cortisol) -Transmisión neurocrina (oxitocina, vasopresina, CRF) -Transmisión paracrina - Transmisión autocrina 3.- Factores locales: histamina, óxido nítrico, eicosanoides, citocinas)

HORMONAS NEUROCRINA ENDOCRINA PARACRINA Y AUTOCRINA

RECEPTORES: proteínas membranales (más abundantes) o intracelulares en la células dianas. La FUNCIÓN del receptor se relaciona con su CONFORMACIÓN. EQUILIBRIO DINÁMICO entre la conformación inactiva y activa mediador Conformación INACTIVA Conformación ACTIVA El mediador se une al receptor lo estabiliza en una determinada conformación que será transformada o no (agonistas/antagonistas) en cambios bioquímicos intracelulares

En general, el mediador estabiliza al receptor en una conformación activa que pone en marcha mecanismos intracelulares que transmitirán la señal llamados MECANISMOS DE TRANSDUCCIÓN 3 pasos: 1.- Reconocimiento: interacción 1 específica (estructural) entre el ligando (endógeno o exógeno) y el receptor. 2.- Transducción: modificaciones 2 celulares y moleculares desencadenadas por esta asociación. Activación de 2º mensajeros. Amplificación de la señal. 3 3 3 3.-Respuesta funcional: efecto observable consecuencia de la modificación de eventos bioquímicos

La mayoría de fcos actúan sobre receptores de mediadores endógenos del mismo modo que los propios mediadores estabilizando: AGONISTA •la conformación ACTIVA, •hay respuesta, AGONISTA reconocimiento ANTAGONISTA •AGONISTAS •la conformación INACTIVA, •no hay respuesta, •ANTAGONISTAS cambio conformacional cambio conformacional La conformación INACTIVA, activo inactivo •respuesta opuesta a agonista, transducción de la señal transducción de la señal •AGONISTA INVERSO •La conformación intermedia, acción acción •respuesta intermedia Respuesta Respuesta

De manera simplificada los fcos van a modificar la actividad de un sistema „ AGONISTA: AUMENTANDO LA ACTIVIDAD del sistema fisiológico cuando éste está en un estado de hipoestimulación porque la señal endógena esta disminuida restaurando la función normal „ ANTAGONISTA: BLOQUEANDO LA ESTIMULACIÓN DEL SISTEMA cuando éste está hiperestimulado por la señal endógena normalizando la función.

SUBTIPOS DE RECEPTORES Y SELECTIVIDAD DE LOS FCOS Biología molecular: identificación, secuencia y estructura de subtipos Fijación de radioligandos (ensayos de competición): diferenciación de los subtipos, afinidad ESPECIFICIDAD/SELECTIVIDAD. „ESPECIFICIDAD: =fco ≠ afinidad por diferentes subtipos de receptores. „SELECTIVIDAD: Un mismo subtipo de receptor puede estar distribuido en diferentes tejidos.

RECEPTORES ADRENÉRGICOS Tipo Subtipos Variantes de Distribución en el Función splicing organismo Receptores α1 α1A músculo liso vascular contracción α α1B α1D esfínteres contracción útero contracción vejiga y uréter contracción músculo liso gastrointestinal relajación α2 α2A músculo liso vascular contracción α2B α2C músculo liso gastrointestinal relajación glándulas ¿?? Receptores β1 corazón ↑ffrecuencia cardiaca, β no siempre ↑ccontractilidad resultan en ↑vvelocidad de conducción β2 relajación diferencias funcionales músculo liso vascular relajación y en algunos músculo liso bronquial casos se músculo liso gastrointestinal relajación desconoce la función útero relajación β3 tejido adiposo lipolisis

6.4.- SUBTIPOS DE RECEPTORES Y SELECTIVIDAD DE LOS FCOS Diferentes subtipos de receptores Consecuencias fcológicas Fcos POCO selectivos, SUCIOS SELECTIVIDAD Ejemplo 1: unión a subtipos de receptores del mismo sistema Antagonistas β no selectivos (Propranolol) Bloqueo β1: Tratamiento arritmias Bloqueo β2: Broncoconstricción Ejemplo 2: unión a subtipos de receptores de sistemas distintos Antihistamínicos (Clorfenamina) H1: Antialérgico M: Efectos anticolinérgicos

6.4.- SUBTIPOS DE RECEPTORES Y SELECTIVIDAD DE LOS FCOS Un subtipo de receptor en diferentes tejidos Consecuencias fcológicas Fcos MUY selectivos SELECTIVIDAD Ejemplo 3: un subtipo en diferentes tejidos Agonistas 5-HT1B (Sumatriptán) vasos craneales arterias coronarios efecto antimigrañoso angina de pecho, infarto

≠ [receptores] en un tejido depende de: 1) El ciclo del receptor Síntesis Dimerización o no Translocación a membrana o citoplasma Vida media del receptor, degradación 2) Procesos de adaptación al tratamiento fcológico Desensibilización “down-regulation” (agonistas) Homóloga Heteróloga Hipersensibilización “up-regulation” (antagonistas o falta de agonista) Mayor síntesis, mayor afinidad Menor degradación 3) Desarrollo ontogénico 4) Situaciones fisiopatológicas

NO TODOS LOS FCOS ACTUAN SOBRE RECEPTORES DIANAS FCOLÓGICAS: el fco se asocia a proteínas a las cuales no se une previamente un ligando endógeno ‰Canales iónicos*: ‰Sensibles a diferencias de potencial no regulados directamente por ligandos ‰Enzimas: ‰ Inhibidores (reversibles o irreversibles) ‰ Falsos sustratos ‰Moléculas transportadoras: ‰ Glucosa y aminoácidos ‰ Neurotransmisores y sus precursores

‰ Subtipos de receptores DATOS IMPRESCINDIBLES DE CADA RECEPTOR ‰ Subtipos de receptores ‰ Orden de potencia de los agonistas endógenos ‰ Agonistas sintéticos selectivos ‰ Antagonistas sintéticos selectivos ‰ Radioligandos selectivos para los estudios de fijación ‰ Efector o efectores que median la respuesta ‰ Gen que codifica el receptor o sus subtipos ‰ Información estructural

EL RETO DE LA FARMACOLOGÍA ES “Magic bullet” o bala mágica Poder diseñar fcos que actúen sobre un subtipo de receptor concreto y solamente en él órgano de interés minimizando así RAMs asociadas a la falta de selectividad.

CLASIFICACIÓN DE RECEPTORES SEGÚN LA “Intrenational Union of Pharmacology” (IUPHAR) Código Clase de receptores 1.0 ∗ Canales iónicos y canales iónicos dependientes de ligando 2.0 Receptores acoplados a proteínas G 3.0 Receptores con actividad enzimática 4.0 Receptores que actúan como factores de transcripción