TIPOS DE HERENCIA Dra. A Mimbacas 2009

MENDELIANA RECESIVA DOMINANTE ALELOS MULTIPLES CO-DOMINANTE LIGADA AL SEXO INFLUIDA POR EL SEXO

NO MENDELIANA EXTRACROMOSÓMICA EPIGENÉTICA POLIGÉNICA MITOCONDRIAL NO ALTERA EL ADN Metilación, modificación de histonas

MENDELIANA RECESIVA DOMINANTE ALELOS MULTIPLES CO-DOMINANTE LIGADA AL SEXO INFLUIDA POR EL SEXO DOMINANTE MENDELIANA

HERENCIA DOMINANTE A - aa Aa Aa aa Aa aa   La primera genealogía interpretada en el hombre fue estudiada por Farabee en los primeros años del siglo XX en una familia que portaba braquidactilia (dedos cortos). Es un rasgo raro que usualmente ocurre en un solo padre. A - aa Aa Aa aa Aa aa

Penetrancia y expresividad. Los genes no actúan de una forma absoluta para producir un determinado fenotipo. Los demás genes del genoma presentes y el ambiente puede producir alteraciones muy importantes en los efectos de los genes. Estos factores "externos" al gen en estudio pueden modificar su expresión alterando el fenotipo o, simplemente, impidiendo que se expresen. Es en este contexto en el que cabe hablar de penetrancia y expresividad.

Nº de sujetos fenotípicamente afectados Nº total de sujetos

Expresión clínica del carácter se manifiesta y expresa por igual en todos los individuos carácter penetrante con expresividad constante Expresión clínica del carácter se manifiesta en todos los individuos pero su grado de expresión es variable, carácter penetrante con expresividad variable no se manifiesta en todos los individuos (6/10), pero cuando se expresa lo hace por igual en todos ellos carácter con baja penetrancia (60%) y expresividad constante. no se manifiesta en todos los individuos (en 3 de 10 no lo hace) y un grado de expresión variable carácter con baja penetrancia (70%) y expresividad variable pacientes

una familia en la que se está heredando un carácter autosómico dominante. El fenotipo normal de los individuos "a" y "b" y la aparición del carácter en la descendencia de ambos, indica que se trata de un carácter con baja penetrancia.

RECESIVA MENDELIANA

HERENCIA RECESIVA parental gametos Se repite hasta la aparición de otro heterocigota F1

AA Aa Aa Aa P1 F1 F2 AA Aa aa CARACTERES CUALITATIVOS FENOTIPO NORMAL FENOTIPO NORMAL AA Aa F1 Aa Aa FENOTIPO NORMAL FENOTIPO NORMAL F2 FENOTIPO NORMAL con el carácter AA Aa aa

Aa AA AA Aa Aa Aa Aa AA Aa aa aa Aa aa Aa Aa aa Aa Aa Aa Aa Aa aa Aa Aa

HERENCIA LIGADA AL SEXO MENDELIANA HERENCIA LIGADA AL SEXO

XHXh XHY XHXH XhY

La Reina Victoria y su familia Resumen genealógico de la incidencia de la hemofilia en la familia real

DALTONISMO las respuestas "correctas" son: 58, 18, E, 17 y 74

ALELOS MULTIPLES 1 par de genes determinan un fenotipo Alelos diferentes, que codifican para el mismo carácter, pueden ocupar el mismo locus cromosómico CONCEPTO POBLACIONAL ina los grupos sanguíneos A, B, 0. Los individuos que llevan un alelo A poseen el antígeno A en la membrana de sus eritrocitos, los individuos que llevan un alelo B poseen el antígeno B en la membrana de sus eritrocitos y 0 es un alelo nulo. Por tanto A  y B son dominantes sobre 0 y codominantes entre si, de tal modo que existen cuatro fenotipos diferentes: A (que incluye a los genotipos AA y A0) B (que incluye a los genotipos BB y B0), 0 (que sólo corresponde al genotipo 00) y AB.  alelo A poseen el antígeno A en la membrana alelo B poseen el antígeno B en la membrana Alelo nulo, sin antígenos

HERENCIA CUALITATIVA LOS DIFERENTES GENOTIPOS DETERMINAN FENOTIPOS CLARAMENTE DIFERENCIABLES SON CARACTERES CUALITATIVOS

NO MENDELIANA POLIGÉNICA

POLIGENES Genes en diferentes loci cromosómicos codifican para el mismo carácter CONCEPTO INDIVIDUAL

IMPORTANCIA DE LA HERENCIA MULTIFACTORIAL es la responsable de la mayoría de los rasgos presentes en el ser humano responsable de la mayoría de las afecciones que necesitan un cuidado especial y muchas veces hospitalizaciones. por encima del 10% de los nacidos vivos podrían expresar una enfermedad de origen multifactorial en algún momento de su vida. (alergias, diabetes, cáncer, labio leporino, etc).

La herencia multifactorial fue primeramente estudiada por Galton, contemporáneo de Mendel y pariente cercano de Darwin. Galton estableció el principio de regresión a la media. Estudió caracteres continuos, (peso, inteligencia) en humanos. Observó que padres muy altos en estatura tenían hijos más bajos que ellos y los extremadamente bajos hijos más altos

Correlación entre altura de los padres e hijo, observándose una “regresión al la media” Si la altura del hijo fuera solo determinados por la altura del padre, la correlación debería corresponder a la línea azul. La línea punteada es lo que observó Galton y a lo que llamo “ regresión a la media”

División entre mendelianos y galtonianos Por muchos años ambas doctrinas definieron 2 paradigmas. GALTONIANOS: la herencia mendeliana sólo explicaba algunos rasgos raros, afectando solo a un pequeño número de la población, por lo tanto eran considerados rasgos triviales MENDELIANOS: la herencia de los rasgos cuantitativos no podía ser usada para predecir desenlaces, solo para estimar promedios en estudios poblacionales grandes. Este hecho lo hacia no tener importancia para los mendelianos

R. A. Fisher fue quien resolvió las disputas mostrando que la herencia de rasgos cuantitativos podía ser deducida a herencia mendeliana para algunos loci. Su argumento fue el siguiente: Consideremos un locus para altura con 3 alelos Promedio de altura 68 h2 suma 2 pulgadas al promedio h0 no adiciona ningún valor al promedio h sustrae 2 pulgadas del promedio. Supongamos que h0 es dos veces más frecuente que h2 o h.

El cuadrado de Punnett para la población seria el siguiente:   Gametos del padre h2 2h0 h- Gametos de la madre h2,h2 72" 2(h2,h0) 70" h2,h- 68" 4(h0,h0) 68" 2(h-,h0) 66" h-,h- 64"

Modelo del UMBRAL DE LA ENFERMEDAD Los rasgos multifactorial son rasgos cuantitativos con distribución continua, entonces: ¿cómo pueden controlar enfermedades, tales como labio hendido o espina bífida, o rasgos como la altura o la inteligencia? Una persona tiene la enfermedad o no. Es bajo o es alto. No hay intermedio. Los rasgos multifactorial son explicadas lo mejor posible por el modelo del umbral

Modelo del UMBRAL En este modelo, mientras el número de genes aumenta, el riesgo de la enfermedad aumenta. Al alcanzar el umbral se produce la anormalidad, o aparece el rasgo específico

Ej: desarrollo del paladar hendido Desarrollo embrionario temprano: arcos palatinos verticales. A través del desarrollo embrionario y fetal la cabeza se hace más grande separando los arcos, el crecimiento de la lengua aumenta y hace el movimiento más dificulto y los arcos en si mismos comienzan a crecer y horizontalizarse. Hay una etapa crítica en el desarrollo por el cual los dos arcos deben encontrarse y fusionarse. El crecimiento de la cabeza, lengua, arcos palatinos presentan todos factores genéticos y ambientales. Si todos los mecanismos se hacen en tiempo y en el tamaño apropiado resulta un paladar normal.

Por otro lado, si alguno de estos mecanismos falla, el individuo presentará paladar hendido. Dependiendo de la sincronización de todas las etapas podremos tener solo una pequeña bifurcación de la campanilla o una hendidura muy severa. Esa diferencia crítica es el umbral. Más allá del umbral observamos la enfermedad, debajo la normalidad pero el riesgo se distribuye como una curva normal

TIPOS DE ACCION GENICA Los alelos pueden interactuar unos con otro de diferentes maneras para producir variabilidad en su expresión fenotípica.

AUSENCIA DE DOMINANCIA GENES ADITIVOS: ALELO NULO = A1 no contribuye al fenotipo ALELO ACTIVO = A2 contribuye en una unidad FENOTIPO 0 1 2 A1A1 A1A2 A2A2 GENOTIPO

DOMINANCIA PARCIAL EL HETEROCIGOTA TIENE CASI EL VALOR QUE EL HOMOCIGO A2A2 FENOTIPO 0 1.5 2 A1A1 A1A2 A2A2 GENOTIPO

DOMINANCIA COMPLETA SE PRODUCEN FENOTIPOS IDENTICOS ENTRE EL HETEROCIGOTA Y EL HOMOCIGOTA A2A2 FENOTIPO 0 2 A1A1 A1A2 A2A2 GENOTIPO

INTERACCION ALELICA ADITIVA SE PRODUCEN UN EFECTO FENOTIPICO LINEAL, SE AÑADE UN INCREMENTO CONSTANTE (i) AL FENOTIPO DE CADA ALELOS A2 EN EL GENOTIPO

Se añade un incremento constante

HERENCIA NO MENDELIANA VARIACION CONTINUA LA CLASIFICACION POR FENOTIPOS ES AMBIGUA CARACTERES CUANTITATIVOS

AMBIENTE DIFERENCIAS CUANTITATIVAS ENTRE LOS GENOTIPOS Medio adecuado: Nutrientes, ejercicio, Medio pobre GENES PARA ALTURA

GENET. CUANTITATIVA CARACTERES DE CLASES VARIACION DISCONTINUA EFECTO DE 1 GEN RELACIONADOS CON APAREAMIENTOS INDIVIDUALES ANALISIS NO PARAMETRICOS GENET. CUALITATIVA CARACTERES DE GRADO VARIACIÓN CONTINUA (espectro) CONTROL POLIGENICO RELACIONADOS CON UNA POBLACION ANALISIS ESTADISTICOS, ESTIMACIÓN DE PARÁMETROS DE POBLACION

HERENCIA CITOPLASMICA ADN MITOCONDRIAL FACTORES DE TRANSCRIPCION

Los genes del ADNmt se heredan solo por vía materna como consecuencia que sólo se heredan las mitocondrias del óvulo (las del espermatozoide no penetran). En razón de ello pueden reconstruirse las migraciones humanas.

Árbol genealógico que representa la herencia materna de un trastorno mitocondrial

Equilibrio de Ligamiento Asociación al azar en los gametos entre los alelos de genes diferentes Supongamos 2 genes con 2 alelos

Ligamiento y recombinación Genes ligados: 2 o más genes se ubican en el mismo cromosoma Estos genes tienden a permanecer juntos durante la formación de los gametos Pueden sufrir el proceso de recombinación generando nuevos gametos

Equilibrio de ligamiento

Desequilibrio de ligamiento Los alelos de genes diferentes no se asocian al azar en los gametos Se encuentra en exceso algunas de las combinaciones mientras faltan otras Las combinaciones no al azar de varios alelos que se transmiten juntos se denomina: haplotipo La magnitud del desequilibrio de ligamiento depende de los marcadores usados y de las poblaciones

DESEQUILIBRIO DE LIGAMIENTO Cuando las regiones del genoma están muy próximas (HLA-DR y DQ), la frecuencia de recombinación es muy baja lo que conlleva a una segregación en bloque. Ello origina que se hereden haplotipos completos: desequilibrio de ligamiento

DQA 501 DR 3 DQB 302 DR 4 Genotipo materno: DQA501/DR3-DQB 302/DR4 HAPLOTIPO DQA 301 DR 2 DQB 201 DR 4 Genotipo paterno: DQA301/DR2-DQB 201/DR4 DQA 501 DR 3 Genotipo hijo: DQA501/DR3-DQB201/DR4 DQB 201 DR 4

FACTORES QUE PUEDEN COMPLICAR LOS PATRONES DE HERENCIA

Alta frecuencia de un carácter autosómico recesivo: puede confundirse con una herencia aut. dom. Ej. Grupo O del sistema de grupos sanguíneos ABO. Mutaciones nuevas: No hay antecedentes familiares. Riesgo de recurrencia bajo para hermanos Para los descendientes del afectado, el riesgo puede ser elevado (por ej., 50% en el caso de una enfermedad autosómica dominante). Ej.: 7/8 casos de acondroplasia se piensa que son producto de mutaciones nuevas.

Mosaicismo de línea germinal: No hay antecedentes familiares Mosaicismo de línea germinal: No hay antecedentes familiares. Mutación durante el desarrollo embrionario de uno de los progenitores que afecta a todas o a una parte de las células germinales pero no a la línea somática. Ej. Osteogénesis imperfecta tipo II - mutaciones en los genes del procolágeno - defectuoso desarrollo óseo. Puede acarrear la muerte.

Retraso en la edad de aparición: Ej.: Corea de Huntington. Mutación: expansión elevada del trinucleótido CAG (hasta 100 repeticiones. Lo normal es tener entre 10 y 35). No penetrancia: Individuo con el genotipo para mostrar un carácter o una enfermedad, NO muestra el fenotipo de la misma. Interacciones con otros genes, el ambiente, etc. Ej. Fenotipo Bombay para el sistema de grupos sanguíneos ABO. Epistasia. Expresividad variable: Ej.: Talasemias beta. Heterogeneidad alélica: mutaciones distintas en un mismo gen.

Pleiotropía y heterogeneidad de locus: Pleiotropía - la mutación produce más de un efecto discernible en el organismo. Heterogeneidad de locus: Mutaciones distintas en genes distintos producen el mismo efecto fenotípico. Ej: Enfermedad renal poliquística del adulto Mutaciones en el gen PKD1 -cr. 16- o en el PKD2 - cr. 4 Impronta Genómica (Genomic imprinting). La mutación en la descendencia tiene efectos fenotípicos distintos según que el transmisor sea el parental masculino o el femenino. Ej. Síndrome de Prader-Willi y síndrome de Angelman. Deleción de una parte del brazo largo del cr. 15. Hay genes transcripcionalmente activos solo en el padre o solo en la madre. Metilación del ADN.