5. ¿Cuál es la situación actual en el desarrollo de los antídotos específicos de los anticoagulantes orales directos y de la necesidad de monitorizar su efecto?

ANTIDOTOS EN FÁRMACOS ANTITROMBÓTICOS Vida media Tiempo para normalizar hemostasia “Antídotos” Potenciales o reales Warfarina Acenocumarol 36 - 42h 9h 60 - 80h 18 - 24h Vit K IV: 4-6 h Vit K VO.: 24h CCP: Inmediato Heparina no fraccionada 60-90 min 3 – 4 h Sulfato de Protamina Efecto inmediato HBPM Depende HBPM 12 - 24h Efecto Parcial El pico máximo se presenta entre 1-3 horas después de su administración I.V. y de 4-6 horas después de la administración oral. Dosis estándar: Hemorragia grave o potencialmente mortal, p. ej., durante un tratamiento anticoagulante: Se debe retirar el anticoagulante cumarínico y administrar lentamente una inyección I.V. de KONAKION® (durante un mínimo de 30 segundos) en una dosis de 5-10 mg, junto con plasma fresco congelado (PFC) o concentrado de complejo de protrombina (CCP). Hemorragia leve o diátesis hemorrágica: 0,5 - 1 mL (5-10 mg) de solución micelar MM oral. Si no se observa ningún efecto al cabo de 8-12 horas, se administrará dosis de 2 mL de solución. En general, deben suspenderse transitoriamente los anticoagulantes orales. La vitamina K, no puede revertir el efecto de la warfarina de forma rápida, en caso hemorragia grave hay que utilizar otras medidas

PREMISAS La tasa de hemorragias observada en los ensayos clínicos con ADOs es menor que con AVK, pero existe La vida media de estos fármacos es más corta Dabigatran es dializable, los anti-Xa no Usar agentes generadores de trombina, se perfila como una opción valida Sería deseable tener un antídoto

aDabi-Fab Los anticuerpos así como el fragmento que se une al antígeno (Fab), pueden ser utilizados como antídotos para tóxicos y fármacos aDabi-Fab es un anticuerpo humanizado (fragmento de la región variable) que se une y neutraliza la acción anticoagulante de dabigatran El antídoto comparte características estructurales con la trombina y no tiene efecto en los test de coagulación

CARACTERÍSTICAS Humanizado Se une a dabigatran No tiene efectos ni pro ni antitrombóticos Vida media corta No dianas endógenas Administración endovenosa van Ryn J, AHA 2012

El residulo Benzamidina de dabigatran se inserta en una cavidad formada entre la cadena pesada y ligera del fragmento Fab Dicha interacción es similar al bloqueo de la trombina por parte de dabigatran Schiele, Blood 2013

ESTUDIOS IN VIVO Schiele, Blood 2013 Dabigatran ESTUDIOS IN VIVO Dabigatran + a Dabi-Fab Dabigatran en infusión prolonga 4 veces el tiempo de trombina La adición de un bolo de aDabi-Fab revierte la actividad anticoagulante al minuto y su efecto se mantiene durante 25 minutos Dabigatran Dabigatran + a Dabi-Fab Schiele, Blood 2013

Es un factor Xa modificado 2013 Es un factor Xa modificado Proteína recombinante (r-Antidote, PRT064445) que carece del dominio γ-carboxyglutámico del fXa nativo que le permite unirse a la membrana celular, pero si puede unirse al factor Xa directamente bloqueándolo Es capaz de corregir la hemostasia provocada por fármacos anti-Xa (rivaroxaban, HBPM y fondaparinoux)

2013 Anti-Xa Anti-Xa + antidoto

Compañía: Perosphere, New York, USA ANTÍDOTO UNIVERSAL Droga: PER977 Compañía: Perosphere, New York, USA Antídoto que revierte la actividad anticoagulante de todos los nuevos anticoagulantes orales (Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban y Edoxaban), así como ciertas heparinas Pendiente de inicio de la Fase I a final de año Dolgin Nat Med 2013

ANTIDOTO ? Siegal, Blood 2014