ENFERMEDADES MONOGÉNICAS (MENDELIANAS) GENEALOGÍA PATRONES DE HERENCIA Dr. Frank Hammond F. Profesor Titular – Coordinador Unidad de Genética Médica Departamento de Patología MEDICINA - UCLA

ENFERMEDADES MONOGÉNICAS (MENDELIANAS) Generalidades: Enfermedades producidas por un gen mutado (Dominantes o Ligadas al X) o por un par de genes mutados (Recesivas). Muchas veces se transmiten de una generación a otra (Autosómicas Dominantes). Otras veces, hay enfermos en una sóla generación (Autosómicas Recesivas).

ENFERMEDADES MONOGÉNICAS (MENDELIANAS) Algunas veces, hay un sólo caso en la familia (Caso Esporádico) debido a Mutación Nueva o Neo – Mutación. Siguen las Leyes de Mendel, por lo que se las llama también Enfermedades Mendelianas. Actualmente hay más de 17.000 enfermedades monogénicas y genes reportados (OMIM - Enero 2007).

ENFERMEDADES MONOGÉNICAS (MENDELIANAS) Definiciones: Locus: Lugar que ocupa un gen en un brazo de un determinado cromosoma. Loci: Plural de locus. Cromosomas Homólogos: Son pares de cromosomas idénticos. Tienen el mismo tamaño (brazos largos y cortos) e igual distribución de bandas.

ENFERMEDADES MONOGÉNICAS (MENDELIANAS) Genotipo: La constitución genética de un individuo, referida particularmente a un par de genes alelos. (Sinónimo: Genoma). Fenotipo: Características observables en un individuo: físicas, fisiológicas, bioquímicas y/o moleculares. Genes Alelos: Genes en el mismo locus de un par de cromosomas homólogos

ENFERMEDADES MONOGÉNICAS (MENDELIANAS) TIPOS DE HERENCIA Autosómica: Herencia de caracteres controlados por genes en los autosomas (Cr. 1 al 22). Ligada al X: Herencia de caracteres controlados por genes en el cromosomas X.

ENFERMEDADES MONOGÉNICAS (MENDELIANAS) Dominante: Carácter que se expresa, por lo menos, en estado heterocigoto (Aa). Recesivo: Carácter que se expresa sólo en estado homocigoto (aa). Codominantes: Caracteres que se expresan ambos en el estado heterocigoto. Ej: AB, AS.

ENFERMEDADES MONOGÉNICAS (MENDELIANAS) GENOTIPOS Homocigoto: Par de genes alelos iguales (Isoalelos) para un determinado locus (AA, aa). Heterocigoto: Par de genes alelos diferentes (Heteroalelos) para un determinado locus (Aa). Hemicigoto: Referido a genes en el cromosoma X del varón. Ej: XhY.

ENFERMEDADES MONOGÉNICAS (MENDELIANAS) Heterogeneidad Genética: Cuando diversos genotipos (p.ej.: Aa, aa, XhY) son capaces de producir fenotipos clínicos similares. Ejemplos Clínicos: Distrofias Musculares Progresivas (AD, AR). Ictiosis (AD, AR, RX).

ENFERMEDADES MONOGÉNICAS (MENDELIANAS) Pleiotrofismo: Cuando la alteración en el ADN, (p.ej.: mutación de punto) provoca diversas manifestaciones en órganos y sistemas. Ejemplo: Hemoglobinopatía S. Manifestaciones articulares, mesentéricas, anemia hemolítica, esplenomegalia e hiperesplenismo, cardiomegalia, etc.

ENFERMEDADES MONOGÉNICAS (MENDELIANAS) Las Enfermedades Recesivas son más frecuentes que las dominantes y que las ligadas al X y, muchas veces, son trastornos metabólicos. En Herencia Dominante, la expresión clínica en el homocigoto es, generalmente, muy severa y, a veces, hasta letal.

ENFERMEDADES MONOGÉNICAS (MENDELIANAS) Generalidades: La edad de comienzo (manifestación inicial) varía de una enfermedad monogénica a otra. Las Enfermedades Congénitas, como las Malformaciones, son evidentes desde el nacimiento.

ENFERMEDADES MONOGÉNICAS (MENDELIANAS) Otras enfermedades monogénicas se inician característicamente a diferentes edades. P.ej.: - Distrofia Muscular Tipo Duchenne: 3 – 5 a. - DMP Facio – Escápulo – Humeral: 20 años. - Corea de Huntington: 40 – 45 años. Esta manifestación inicial es propia del gen estructural y de su interacción con otros genes y factores ambientales.

ENFERMEDADES MONOGÉNICAS (MENDELIANAS) Genealogía - Símbolos Aborto (Sexo no precisado) Varón Hembra Sexo no precisado Fallecida Sana Portadora (Carácter Ligado al X) (XhX) Probando Enfermo Varón Heterocigoto (Aa) Cruce (Unión Marital) Cruce entre Consanguíneos

ENFERMEDADES MONOGÉNICAS (MENDELIANAS) Genealogía: Padres Hijos Símbolos

ENFERMEDADES MONOGÉNICAS (MENDELIANAS) Autosómica Dominante

ENFERMEDADES AUTOSÓMICAS DOMINANTES Características: Penetrancia: La capacidad de un gen para manifestarse. Puede ser completa (total) o incompleta (parcial). Penetrancia completa: El gen siempre se expresa fenotípicamente (100%). El riesgo de recurrencia para el heterocigoto (Aa) es 50%.

HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE Ejemplos de enfermedades que presentan Penetrancia Completa: Acondroplasia Corea de Huntington Distrofia Facio – Escápulo – Humeral

ENFERMEDADES AUTOSÓMICAS DOMINANTES Penetrancia incompleta: El gen no se expresa fenotípicamente en algunos individuos heterocigotos (Aa), a pesar de tener el gen mutado. Se observa en la genealogía el “Salto de Generación” o transmisión de la enfermedad de un abuelo a su nieto, siendo sus progenitores fenotípicamente sanos, aunque uno de ellos es heterocigoto (Aa). El riesgo de recurrencia real es menor de 50%, calculado en base a la penetrancia del gen.

HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE Ejemplos de enfermedades que presentan Penetrancia Incompleta: Sindrome de Marfan Neurofibromatosis Osteogénesis Imperfecta Ictiosis Vulgar Esclerosis Tuberosa

ENFERMEDADES AUTOSÓMICAS DOMINANTES Expresividad variable: Es el grado de expresión clínica de una enfermedad. Puede ser: leve, moderada o severa. No debe confundirse con Penetrancia Incompleta. En ésta, no hay ningún signo clínico de la enfermedad. La expresividad de una enfermedad puede variar aún en los miembros de una misma familia (Variabilidad Intra – familiar).

Herencia Autosómica Recesiva

HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA Características: Afecta a ambos sexos. Sólo el enfermo es homocigoto (aa). Sus progenitores son heterocigotos obligados (Aa ambos), fenotípicamente sanos..

HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA Generalmente se observan enfermos en una misma generación, la última. Con frecuencia hay consanguinidad entre los progenitores del enfermo. El riesgo de recurrencia para la pareja de heterocigotos es 25%.

ENFERMEDAD AUTOSÓMICA RECESIVA Cruce entre dos Heterocigotos Probabilidades: - 25% Homocigoto normal - 50% Heterocigoto sano - 25% Homocigoto enfermo

HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA Ejemplos clínicos: Anemia Drepanocítica Albinismo Mucopolisacaridosis I, III, IV y VI Ictiosis Recesiva Distrofia Muscular de los Cinturones Escapular y Pélvico.

HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA Otros ejemplos clínicos: Homocistinuria Hiperplasia Suprarrenal Congénita Fenilcetonuria Galactosemia Enfermedad de Gaucher

ENFERMEDAD RECESIVA LIGADA AL X Genealogía

HERENCIA RECESIVA LIGADA AL X Características. Sólo hay varones enfermos. No hay transmisión de la enfermedad de varón a varón. Todos los hijos varones de un padre enfermo son sanos. Todas las hijas hembras (100%) de un padre enfermo son portadoras sanas.

HERENCIA RECESIVA LIGADA AL X La enfermedad la transmiten, generalmente, las mujeres portadoras, fenotípicamente sanas. El riesgo de una mujer portadora (XhX) de tener un hijo varón enfermo es 25%. La probabilidad de tener un varón sano es 25% y la probabilidad de tener una hija portadora es 50%.

HERENCIA RECESIVA LIGADA AL X Una hembra puede raramente presentar la enfermedad cuando: - Es homocigota (XhXh), hija de un padre enfermo (XhY) y una madre portadora (XhX). - Presenta una Monosomía X (45,Xh), siendo hija de un padre enfermo o de una madre portadora.

HERENCIA RECESIVA LIGADA AL X - O si se inactiva, en una portadora (XhX), el 100% de los cromosomas X normales (XH) y quedan activos el 100% de los X con el gen mutado (Xh). Llamada Inactivación Caprichosa o no al azar.

HERENCIA RECESIVA LIGADA AL X Ejemplos clínicos: Daltonismo Hemofilia Distrofia Muscular de Duchenne Distrofia Muscular de Becker

HERENCIA RECESIVA LIGADA AL X Ejemplos clínicos: Mucopolisacaridosis II o Enfermedad de Hunter. Ictiosis ligada al X Sindrome de Insensibilidad Periférica a los Andrógenos (Sindrome de Feminización Testicular)