Cambios del Sistema Hemostático con la Edad Cambios del Sistema Hemostático con la Edad Dr. Jaime Pereira G. Departamento de Hematología-Oncología Escuela de Medicina Pontificia Universidad Católica de Chile Simposio “Envejecimiento como factor de riesgo cardiovascular” Simposio “Envejecimiento como factor de riesgo cardiovascular” Universidad de Talca Universidad de Talca Septiembre, 2013

Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile 2 Incidencia de primer episodio de trombosis venosa profunda (Naess, J Thromb Haemost 2007)

Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile 3 Silverstein MD, Arch Intern Med, 1998

Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile 4 FT FT/VIIa IXa o X Xa o (VIIIa * ) (Va * ) TM PCA o NOSPGI 2 GAG ATIII * IIIIa o Fibrinógeno Fibrina XIIIa Fibrina entrecruzada tPA PlasminógenoPlasmina PDF Dímero-D PAI-1

Cambios hemostáticos asociados al envejecimiento Fibrinógeno/fibrina Fibrinógeno/fibrina Factores plasmáticos de la coagulación Factores plasmáticos de la coagulación Inhibidores naturales Inhibidores naturales Sistema fibrinolítico Sistema fibrinolítico Función plaquetaria Función plaquetaria 5 Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile

Fibrinógeno Varios reportes muestran que el nivel de fibrinógeno se incrementa en forma sostenida entre los 18 y 65 años Varios reportes muestran que el nivel de fibrinógeno se incrementa en forma sostenida entre los 18 y 65 años – Tracy RP et al. Ann Epidemiol años: 250 mg/dL; años: 300 mg/dL 20 años: 250 mg/dL; años: 300 mg/dL – Meade TW et al. Br Med Bull 1977 El incremento en el nivel de fibrinógeno se correlaciona muy fuertemente con la IL-6 El incremento en el nivel de fibrinógeno se correlaciona muy fuertemente con la IL-6 – Ershler W et al. J Am Geriatr Soc Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile

Fibrinógeno 7 Ratones C57BL/6J presentan aumento significativo del nivel de fibrinógeno de 1.2 mg/dL a los 2 meses a 2.1 mg/dL a los 12 meses Ratones C57BL/6J presentan aumento significativo del nivel de fibrinógeno de 1.2 mg/dL a los 2 meses a 2.1 mg/dL a los 12 meses – Gulledge AA et al Thromb Haemost 2001 En humanos se ha propuesto que el nivel de fibrinógeno sube alrededor de 10 mg/dL por cada década En humanos se ha propuesto que el nivel de fibrinógeno sube alrededor de 10 mg/dL por cada década Fibrinógeno aumentado es factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular y ETE Fibrinógeno aumentado es factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular y ETE

Aumento de Fibrinógeno y Trombosis Mecanismos 8 Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile Aumento de la masa de sustrato para formar fibrina Aumento de la masa de sustrato para formar fibrina Aumento de la agregabilidad de las plaquetas por aumento del ligando puente Aumento de la agregabilidad de las plaquetas por aumento del ligando puente Aumento de la viscosidad de la sangre Aumento de la viscosidad de la sangre

Factores plasmáticos de la coagulación 9 Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile Hamilton PJ et al. J Clin Pathol 1974

Mari D et al. Hipercoagulability in centenarians: The paradox of successful aging Blood 1995

Parámetros hemostáticos según edad (Estudio U.C) GrupoTP (Segs)TTPA (Segs)Fibrinógeno (mg/dL) Jóvenes* (n: 299)10.7± ±3.7298±51 Mayores** (n:44)10.7± ±2.7366±41 pn.s.<0.001 Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile 11 Edad promedio 12.2 ± 6.5 ** > 65 años; promedio 72 años; sanos

Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile 12 Nivel de factores de la coagulación según edad (Estudio U.C)

Anticoagulantes naturales Estudio Cardiovascular Health Study no encontró diferencias significativas en los niveles de PC, PS y ATIII entre controles jóvenes y >65 años Estudio Cardiovascular Health Study no encontró diferencias significativas en los niveles de PC, PS y ATIII entre controles jóvenes y >65 años – Sakkinen PA et al. Thromb Haemost Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile

Anticoagulantes naturales 14 Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile Bauer KA et al. J Clin Invest 1987

Fibrinolisis Se han demostrado alteraciones significativas del sistema fibrinolítico con la edad Se han demostrado alteraciones significativas del sistema fibrinolítico con la edad – Prolongación del tiempo de lisis de euglobulinas Gleerup G ET AL. ANGIOLOGY 1995 Gleerup G ET AL. ANGIOLOGY 1995 – Los niveles de plasminógeno disminuyen con la edad Dolan G et al. Br J Haematol 1994 Dolan G et al. Br J Haematol 1994 – Inhibidores de la fibrinolisis PAI-1 (“Plasminogen Activator Inhibitor-1) PAI-1 (“Plasminogen Activator Inhibitor-1) TAFI (Thrombin Activatable Fibrinolysis Inhibitor) TAFI (Thrombin Activatable Fibrinolysis Inhibitor) 15 Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile

TAFI

D D E D D E D D E D D E PgnLis D D E D D E D D E D D E Pgn TAFI

Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile 18 PAI-1 y edad Mehta J et al. J m Coll Cardiol 1987 r: 0.46 P< 0.005

Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile 19 Yamamoto K et al. PNAS 2002 Efecto del estrés

Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile 20 TAFI y edad Schatteman KA et al. Clin Chem 1999

Marcadores protrombóticos Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile 21 Bauer KA et al. J Clin Invest 1987

Marcadores protrombóticos Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile 22 Cushman M et al Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999

Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile 23 Marcadores protrombóticos Mari D et al. Blood 1995

Función plaquetaria y edad El tiempo de sangría se acorta progresivamente en el rango de años El tiempo de sangría se acorta progresivamente en el rango de años – Jorgensen KA et al. Thromb Res 1980 Elevación significativa de beta-tromboglobulina y factor plaquetario 4 con la edad Elevación significativa de beta-tromboglobulina y factor plaquetario 4 con la edad – Zahavi J et al.Thromb Res 1980 Individuos sobre 60 años tiene un menor umbral de respuesta al ADP Individuos sobre 60 años tiene un menor umbral de respuesta al ADP – Kasjanovova D et al. Mech Ageing Dev 1986 Aumento del Factor von Willebrand con la edad Aumento del Factor von Willebrand con la edad Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile 24

Función plaquetaria y edad Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile 25 Copolla R et al. Haematologica 2003

Función plaquetaria y edad Mecanismos Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile 26 Daño oxidativo Daño oxidativo Practico D et al. J Biol Chem 1996

Función plaquetaria y edad Mecanismos Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile 27 Disminución de producción de óxido nítrico Disminución de producción de óxido nítrico Practico D et al. J Biol Chem 1996 “Younger: 45 años

Función plaquetaria y edad Mecanismos Cambios en la composición lipídica de la membrana Cambios en la composición lipídica de la membrana – Aumento del contenido basal de fosfoinositoles (PIP y PIP 2 ) Bastyr EJ et al Am J Med 1990 Bastyr EJ et al Am J Med 1990 – Aumento de la relación molar colesterol/FL Prisco D et al. Thromb Res 1986 Prisco D et al. Thromb Res 1986 – Aumento de la hidrólisis de PIP 2 inducida por trombina es edad-dependiente Bastyr EJ et al Am J Med 1990 Bastyr EJ et al Am J Med 1990 Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile 28

Función plaquetaria y edad Mecanismos Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile 29 Hipercolesterolemia? Hipercolesterolemia?

En resumen… La edad avanzada se podría considerar un estado de trombofilia adquirida debido a: La edad avanzada se podría considerar un estado de trombofilia adquirida debido a: – Aumento de los factores de la coagulación – Alteración de los mecanismos fibrinolíticos – Falta de compensación de los mecanismos anticoagulantes naturales – Hiperfunción plaquetaria Sin embargo Sin embargo – La mayoría de los factores de la coagulación son reactantes de fase aguda – Factores genéticos y medioambientales pueden participar en la modulación de la hemostasia en el envejecimiento – Influencia de condiciones patológicas asociadas PAR cáncer: 35%; PAR otras patologías: 25% PAR cáncer: 35%; PAR otras patologías: 25% – Cambios hemostáticos en centenarios Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile 31