Nuevos blancos en el desarrollo de antirretrovirales Jorge Alberto Cortés,MD www.fundapoyarte.org

Contenido Ciclo de vida del VIH Puntos actuales de actividad de antirretrovirales Inhibición de la integración Inhibición de la entrada www.fundapoyarte.org

Ciclo de vida www.fundapoyarte.org

Dinámica viral Vida media viral: 6hrs- 2 días Producción diaria: 10 mil millones de viriones Tiempo de reproducción: 2.6 días Vida media de LT infectado: 1.6 días Otras células tienen larga vida www.fundapoyarte.org

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Estructura y ciclo de vida Retrovirus Virus RNA de cadena sencilla Genoma de aprox. 9000 pb Proteínas integrales y genes reguladores www.fundapoyarte.org

Proteínas del VIH Proteínas GAG Corazón del virus Proteínas ENV gp 120-41 Glicoproteína externa Proteínas POL Transcriptasa reversa (hetrodímero) Integrasa Proteasa Proteínas reguladoras www.fundapoyarte.org

El virus Proteínas estructurales. ( gen gag-pol) ( proteinas 24, 17, 9) Envoltura ( gen env) ( proteínas 160, 120, 41) Proteínas reguladoras. ( Tat, Rev, Nef, Vif, Vpr, Vpu, Vpx, Tev) www.fundapoyarte.org

Transcripción reversa Genera una hebra de DNA Produce errores www.fundapoyarte.org

Transcripción Se transcribe a RNA nuevamente Depende de numerosos factores de la célula y de proteínas reguladoras www.fundapoyarte.org

Traducción y ensamble Se producen proteínas La proteasa permite la separación Se produce un nuevo virión www.fundapoyarte.org

EVOLUCION DE LOS TRATAMIENTOS www.fundapoyarte.org

Integración Integra el DNA viral en el hospedero El corte se hace al azar Enzimas del hospedero corrigen los errores www.fundapoyarte.org

Integración Asociación con el ADN terminal estable Digestión 3´ endonucleasa de los fragmentos terminales de ADN Transferencia de las hebras Unión de los fragmentos de ADN: virus-hospedero www.fundapoyarte.org

Integración www.fundapoyarte.org Science 2000; 287:646

Integrasa Sitios activos www.fundapoyarte.org PNAS 2004; 101:11233

Inhibidores de integrasa Combinación de diceto-ácidos y naftitiridina www.fundapoyarte.org PNAS 2004; 101:11233

Efecto sobre la integración del ADN www.fundapoyarte.org PNAS 2004; 101:11233

Efecto esperado No integración No produccción de proteínas No alteración del ADN celular NO REPLICACION VIRAL www.fundapoyarte.org

Macacos tratados con inhibidores de proteasa (L-870812) www.fundapoyarte.org Science 2004; 305:528

Potenciales mutaciones Mutaciones que afectan la actividad de integrasa www.fundapoyarte.org

Entrada Usa gp 120 Se une a CD4 y un correceptor El correceptor es CCKR5 Puede usar CXC R4 y otros Hay mutantes de CCK R5 www.fundapoyarte.org

Tropismo del virus Pueden usar varios correceptores El tropismo celular depende del correceptor utilizado Tropismo M: Macrófagos, CCKR5, inicio infección 100% Tropismo T: Linfocitos, CXCR4, infección tardía 50% www.fundapoyarte.org

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Las quimioquinas correspondientes son inhibidores competitivos Otros Receptores: CCR2b, CCR3 Las quimioquinas correspondientes son inhibidores competitivos Las mutaciones en los receptores confieren resistencia Nuevos péptidos (nonakinas) www.fundapoyarte.org

www.fundapoyarte.org Curr Opin Infect Dis 2004; 17:7

Uso de receptores Uso exclusivo de CXCR4 en pacientes naïve: <1% CCR5 (%) CCR5/CXCR4 (%) Naïve 81 19 Experimentados 77,6 22,4 www.fundapoyarte.org J Infect Dis 2005; 191:866

Uso de receptores www.fundapoyarte.org Clin Infect Dis 2007; 44:591

www.fundapoyarte.org Curr Opin Infect Dis 2004; 17:7

Beneficios de inhibidores de CCR5 Demostración natural del efecto del bloqueo de CCR5 Inmunidad Progresores lentos Punto crítico para mantenimiento de la infección Función dispensable en seres humanos Efecto potencial sobre transmisibilidad www.fundapoyarte.org

Descubrimiento de moléculas Ensayos de interacción de CCR5 y gp120 Ensayos de fusión (en pozos múltiples) Evaluar NO efectos sobre otros receptores proteínas G Efectuar estudios para mirar efecto sobre la mayoría de subtipos de VIH-1 www.fundapoyarte.org

Inhibición de la fusión y a la unión a gp120 Antimicrob Agent Chemother 2005; 49: 4721 www.fundapoyarte.org

Inhibición de la replicación viral www.fundapoyarte.org Antimicrob Agent Chemother 2005; 49: 4721

Cómo saber a quién ponerle el medicamento? Obvio.... hay que medir CCR5 o CXCR4! www.fundapoyarte.org

www.fundapoyarte.org Infectio 2006; 10:266

Puntos para recordar El ciclo de vida del VIH ofrece varios puntos de intervención farmacológica Hay nuevas opciones a partir de explotar el desarrollo del conocimiento del virus El punto clave consiste en el desarrollo de estrategias de tamizaje de potenciales medicamentos Los estudios clínicos definen el papel final que pueden tener las nuevas alternativas www.fundapoyarte.org