R. Comino Delgado Servicio de Obstetricia y Ginecología Hospital Universitario de Puerto Real. Cádiz Facultad de Medicina. Cádiz

Sumario: Introducción Cáncer de Ovario Cáncer de Mama Cáncer de Endometrio Otros Cánceres Conclusiones

Podrían, de alguna manera, actuar en la génesis del cáncer En Reproducción Asistida se emplean: Inductores de Ovulación: SERMs (CC), Gn, + (Metformina, IA) Gn Rh-a Estrógenos y Progesterona GH Se rompe la homeostasis endocrina Podrían, de alguna manera, actuar en la génesis del cáncer Excepto para cáncer de ovario, hay poca bibliografía

La asociación entre Infertilidad y Cáncer de Ovario fue puesta de manifiesto, por vez primera, por TAYLOR et al, en 1956 y mas tarde por FRAUMENI et al, en 1969 Los primeros casos de Cáncer de Ovario en pacientes sometidas a Inducción de la Ovulación se publicaron en 1982 ( ATLAS et al, BAMFORD y STEELE)

1ª Hipótesis 2ª Hipótesis “Ovulación Incesante” (FATHALLA, 1971) 2ª Hipótesis “Altos niveles de Gn, solas o junto a E2, pueden ser carcinógenos” (GADNER, 1961; STADE, 1975; CRAMER y WELCH, 1983) “En el ovario, estimulado por GN y E, se producen carcinógenos químicos” (BENGSTESON et al, 1983; ADAM et al, 1984; HARLOW et al, 1995)

3ª Hipótesis 4ª Hipótesis 5ª Hipótesis “Transporte retrógrado de carcinógenos” (CRAMER y XU, 1995) “Teoria Inflamatoria” (NESS y COTTREAU, 1999) 4ª Hipótesis “Andrógenos y Progestágenos” (RISCH, 1994) 5ª Hipótesis “Hiperactividad del Estroma” (CRAMER et al, 2002)

(Cramer y Welch, 1983) Ovulación incesante Gonadotrofinas ? Estrógenos Diferenciación y proliferación del epitelio que recubre los quistes de inclusión Ovario con quistes de inclusión epiteliales Transformación maligna Ovario Estrógenos (Cramer y Welch, 1983)

+ + - + NESS y COTTREAU, 1999 (USA) Epithelial inflammation initiators Persistently high levels of steroid hormones, gonadotrophins + + INFLAMMATION DNA damage and repair Oxidative stress Elevated cytokines and prostaglandins + Hysterectomy and tubal ligation - Ovulation OVARIAN CARCINOGENESIS NESS y COTTREAU, 1999 (USA)

El cáncer de ovario se origina en las células del epitelio de superficie del ovario ( mal llamado germinativo) (OSE). (WELLS, S. 1872) Las células del OSE son semejantes a las células mesoteliales y tienen el mismo origen embriológico que todo el tracto genital derivado el conducto de Müller(endosalpinx, endometrio, endocervix). A partir del OSE se forman quistes de inclusión, y en ellos puede estar el origen del Cáncer de ovario

En 1999 DUBEAU, L rechazó la teoría de que el CO se origina en las células del OSE, sugiriendo que se origina en estructuras secundarias del conducto de Müller. Muchos cánceres de ovario se originan en el epitelio de la Trompa de Falopio y se implantan sobre el ovario y peritoneo (PIEK et al., 2001)

Estudio experimental en ratonas Etiopatogenia del Cáncer de ovario Estudio experimental en ratonas En ratonas CD1 sometidas a superovulación se detecta un aumenta de macrófagos proinflamatorios en la Trompa. Ello puede alterar el epitelio tubárico causando daño del DNA KING et al., 2011 (Chicago)

Etiopatogenia del Cáncer de ovario Estudio histologico de ovarios y Trompas en mujeres con tumores de ovario, con y sin tratamiento IO previo: Displasia ovarica: Epitelio con varios capas, papilas, cromatina irregular, contorno nuclear irregular, pleomorfismo celular, núcleo aumentado de tamaño, invaginación cortical, quistes de inclusión, cuerpos de psammoma, hiperplasia del estroma. (Score de BOSS et al, 1965) Conclusiones Se detecta una relacion entre uso de IO y displasia ovarica. (CHENE, et al, 2009) (Clermont.Ferrand)

Tipo I (Representan el 25 % de los CO;causan el 10 % de muertes) TUMORES EPITELIALES MALIGNOS DE OVARIO (KURMAN et al, 2011)(USA) Tipo I (Representan el 25 % de los CO;causan el 10 % de muertes) Serosos de bajo grado Endometrioides de bajo grado De células claras Mucinosos De Brenner Tipo II (Representan el 75 % de los CO y causan el 90 % de muertes) Serosos comunes Endometrioides de alto grado Mesodermicos mixtos (carcinosarcomas) Indiferenciados Generalmente en estadio I, de buen pronostico, poco agresivos En estadios avanzados, muy agresivos

McCLUGGAGE , W.G, 2011(UK)

Origen de los tumores de ovario Puede decirse que : A)Los Tumores Serosos se desarrollan en la Trompa de Falopio B)Los Endometrioides y de Células Claras se originan en una Endometriosis C)Los de Brenner y Mucinosos se desarrollan en la zona de unión Tubo-peritoneal KURMAN et al, 2011(USA)

Revisiones sistemáticas (12) “La evidencia disponible no permite afirmar la asociación entre empleo de Inductores de la Ovulación y Cáncer de Ovario” “Deben realizarse mas estudios al respecto” NEYRO et al, 1996; NUGENT et al, 1998; GLUD et al, 1998; BALASCH y GONZALEZ-MERLO, 1999; WAKELEY y GRENDYS, 2000; KLIP et al, 2000, RIMAN et al, 2004; AYHAN et al, 2004; CROSBIE y MENON, 2005; BRINTON et al, 2005, MAHDAVI et al., 2006; VLHOS et al., 2010

“Algunos estudios demuestran un aumento de CO en las mujeres sometidas a Inductores de la Ovulación, pero otros, no. La asociación Inductores de la Ovulación y Tumores Borderline es algo más sólida” (RIMAN et al, 2004) “No parece que los Inductores de la Ovulación aumenten el riesgo de Cáncer de Ovario, si bien podrían aumentar los Tumores Borderline” (AYHAN et al, 2004)

“Algunos estudios han demostrado aumento de riesgo de Cáncer de Ovario en mujeres sometidas a Inductores de la Ovulación” “Mientras persista la duda, los clínicos deben informar a las pacientes de la posible asociación” CROSBIE y MENON, 2005 (UK)

“Es posible que el efecto de drogas para fertilidad sobre el riesgo de CO haya sido infravalorado”. “Aunque los datos, hasta la fecha, no son definitivos pero han encontrado una fuerte asociación entre drogas para la fertilidad y TBPM”. MAHDAVI et al., 2006 (Nueva York)

Las mujeres que recibieron tratamiento inductor de la ovulación y no lograron embarazo tienen más riesgo de padecer Cáncer de ovario que las que quedaron embarazadas. VLAHOS et al., 2010 (Atenas)

Autor Año Tipo estudio Nº Casos RR (IC) Observaciones WHITTEMORE et al NESS et al KASHYAP et al 1992 2002 2004 Caso-control Cohortes 2197/8893 5207/7705 33393 3624/9856 27,0 (2,30-315,6) 1,4 (0,52-3,6) 2,8 (1,3-6,1) 2,43 (1,01-5,88) 0,67 (0,32-1,41) 1,52 (1,18-1,97) 0,99 (0,67-1,45) Nuligrávidas Grávidas Todas Nulíparas. Borderline Tratadas vs Población General Tratadas vs No Tratadas (Infértiles)

Cohorte de 19.146 mujeres (FIV);Control=6006 subfertiles Riesgo TBPM SIR: 1.76(1.16-2.56) FIV vs Pob. general (14.7 años segto.) Riesgo COI SR:3.54(1.62-6.72) FIV vs Pob. Genral(15 años segto) Riesgo TBPM SIR:4.23(1.25-14.33) FIV vs Control Riesgo TBPM+COI SIR:2.14 (1.07-4.25) FIV vs Control Conclusiones:IO para FIV incrementa el riesgo Tumores malignos de ovario ,especialmente TBPM. Van LEEUWEN et al., 2011 (Holanda, UK)

Etiopatogenia del Cáncer de ovario Las mujeres con mutación del gen BRCA 1 tienen insuficiencia ovárica oculta. (esterilidad?) Sabemos que en dichas mujeres esta aumentado el riesgo de padecer cáncer de Ovario/mama. Esto puede explicar que las mujeres estériles tengan aumentado el riesgo de cáncer de ovario/mama. Naturalmente en estériles es frecuente emplear fármacos inductores de la ovulación. Ello lleva a pensar que el aumento de riesgo de Cáncer de ovario/ mama, detectado en mujeres sometidas a tratamiento inductor de ovulación, no sea debido al tratamiento sino a una posible mutación del gen BCRA1 OKTAY et al., 2010 (Nueva York)

“En estadios precoces la Inducción de la Ovulación podría hacerse con seguridad” (NAVOT et al, 1991; MANTZAVINOS et al, 1994; LAWAL y B-LYNCH, 1996; BEINER et al, 2001, MORICE,2006) “En estadios avanzados y/o micropapilares no puede asegurarse lo mismo” (NIJMAN et al, 1992; HOFMAN et al, 1999; ATTAR et al, 2004,MORICE,2006)

“Si se hace deberá ser bajo estricta vigilancia” “La Inducción de la Ovulación está contraindicada en pacientes que hayan padecido un Cáncer de Ovario Epitelial” “Si se hace deberá ser bajo estricta vigilancia” MORICE et al, 2001 (IGR-Francia)

El uso de IO no aumenta el riesgo de Cáncer de Mama Incluso podría disminuir (TMX, HCG) Los resultados son muy dispares Unos encuentran aumento del riesgo y otros no NEYRO et al, 1996; BALASCH y GONZALEZ-MERLO, 1999; KLIP et al, 2001; AYHAN et al, 2004, BRINTON et al, 2005, SALHAB et al., 2005

Inductores de la ovulación y Riesgo de Cáncer de Mama: Meta-analisis Revisión Medline de 1948 a 2009. Incluidos 22 articulos Conclusiones Los datos actuales no encuentran mayor riesgo de CM en mujeres que usaron drogas para la fertilidad, pero el corto seguimiento de algunos casos, y la poca calidad de muchos artículos recomiendan mirar los resultados con cautela. ZREIK et al, 2010 (UAB-Libano)

“Largo tiempo de uso de HMG podría aumentar el riesgo” Estudio Caso-Control Multicéntrico: Casos: 4575 / Controles= 4682 Edad: 35–64 años Inductores ovulación: OR = 1,2 (0,8 - 1,7) Inductores ovulación: OR = 1,4 (0,9 - 2,2) ≥ 6 ciclos HMG ≥ 6 meses: OR = 2,8 (1,1 - 06,8) HMG ≥ 6 ciclos: OR = 3,8 (1,2 - 11,8) “Largo tiempo de uso de HMG podría aumentar el riesgo” BURKMAN et al, 2003 (USA)

Mujeres que se sometieron a FIV después de los 30 años tienen más riesgo de CM (KATZ, et al, 2008) (Israel)

Conclusiones Estudio de Cohortes: 1135 mujeres De 1961 a 1976 Seguimiento: hasta 2004 RR = 1.90 (1.08-3.35-0.98).Altas dosis de Clomifeno RR= 3.0 (1.35-6.67) Tratadas por anovulación Conclusiones Mujeres tratadas con altas dosis de Clomifeno podrían tener aumentado el riesgo de padecer CM ORGÉAS et al, 2009(Suecia)

Los Cánceres de mama aparecidos en mujeres sometidas a tratamientos de fertilidad (dos años siguientes) muestran similares características a los aparecidos a mujeres sin dichos tratamientos. SÖNMEZER et al., 2010 (Ankara)

AZIM, AA. et al., 2008(Nueva York) Estudio de 215 casos de Cáncer de mama. De ellos 79 fueron sometidos a estimulación ovárica controlada, previa a Quimioterapia, para crioperservación de ovocitos. Estimulación ovárica con Letrozole y Gonadotrofinas. Seguimiento 23.4 meses (media) Conclusiones No se detecto aumento de recurrencias en las pacientes sometidas a estimulación ovárica. Sin embargo son necesarios mas estudios con largo seguimiento AZIM, AA. et al., 2008(Nueva York)

En mujeres infértiles tratadas con Inductores de la Ovulación no aumenta el Riesgo de Adenocarcinoma de Endometrio (NEYRO et al, 1996; BALASCH y GONZALEZ-MERLO, 1999, AYHAN et al, 2004)* No está claramente demostrado que los Inductores de la Ovulación no aumenten el Riesgo de Adenocarcinoma de Endometrio (KLIP et al, 2000; BRINTON et al, 2005)* * Revisiones

Estudio de Cohortes (Israel) N: 2496 Seguimiento > 21 años Tratadas vs Pobla. General RR = 6,8 (3,6 - 11,5) Infértiles No tratadas vs Población General = RR = 3,3 (1,4 - 6,6) RON et al, 1987; MODAN et al, 1998

Estudio de Cohortes. N= 54.362 Seguimiento: 1965-1998 Conclusiones Uso alguna vez: RR = 1.10 (0.69- 1.76) Uso de gonadotrofinas: RR = 2.21 (1.08-4.50) A los 10 años Clomifeno =>6 ciclos: RR = 1.96 (1.03-3.72) HCG => 6 ciclos : RR =2.18 (1.16-4.08 ) Conclusiones Gonadotrofinas y clomifeno, especialmente a altas dosis , podrian aumentar el riesgo de AE. JENSEN et al., 2009 (Dinamarca)

Estudio Caso-control entre 1992 y 2006: Casos=454; Controles=908 Uso alguna vez: OR = 3.26 (1.07- 9.95) Uso =>12 meses: OR = 6.10 (0.96-38.6) Edad al primer uso< 30 años: RR = 5.14(1.13-23.4) La asociación fue más fuerte en las que lograron algún embarazo frente a las nulíparas Conclusiones Se detecta un aumento del riesgo de AE en las usuarias de Inductores de la ovulacion PARAZZINI et al, 2010 (Italia)

No se ha demostrado que aumenten el Riesgo Cáncer de Cérvix No aumentan el Riesgo ? (BALASCH y GONZALEZ-MERLO, 1999; AYHAN et al, 2004; BRINTON et al, 2005)* Cáncer de Tiroides No se ha demostrado que aumenten el Riesgo (La VECCHIA et al, 1999**; BRINTON et al, 2005) Cáncer de Colon No se ha demostrado que realmente aumenten el Riesgo (BALASCH y GONZALEZ-MERLO, 1999; BRINTON et al, 2005)* * Revisiones; ** Metaanálisis

ALTHUIS et al, 2005(Bethesda-USA) Estudio de Cohortes, retrospectivo. N= 8422 Seguimiento: 11 – 34 años: (155.527 mujeres/años) Uso de CC - Cáncer de Cérvix: RR = 1,61 (0,5 - 4,7) Uso de CC - Cáncer de Tiroides: RR = 1,42 (0,5 - 3,7) Uso de CC - Cáncer de Colon: RR = 0,83 (0,4 - 1,9) Uso de CC - Melanoma: RR = 1,66 (0,9 - 3,1) ALTHUIS et al, 2005(Bethesda-USA)

Son necesarios más estudios con largo seguimiento Algunos estudios sugieren un aumento de Riesgo de Melanoma en mujeres infértiles de causa hormonal y/o con su tratamiento Son necesarios más estudios con largo seguimiento BALASCH y GONZALEZ-MERLO, 1999; KLIP et al, 2000; BRINTON et al, 2005; CALDERON-MARGALIT et al, 2009

Los resultados encontrados no apoyan una fuerte asociación entre uso de inductores de la ovulación y riesgo de Cáncer en general, pero son de bajo nivel de evidencia. (Dos SANTOS SILVA et al, 2009 (UK)

Algunos estudios han sugerido cierta asociación, pero ello no ha podido ser confirmado definitivamente BRINTON et al, 2005

Nº de niños expuestos: > 41000 Seguimiento: Entre 1 y 13 años Metaanálisis: 11 estudios de Cohortes Nº de niños expuestos: > 41000 Seguimiento: Entre 1 y 13 años Conclusiones No se encuentra aumento del Riesgo de padecer Cáncer en los niños expuestos RAIMONDI et al, 2005 (MILAN)

OLSHAN et al, 1999 BRINTON et al, 2004 Estudio Caso-Control: N: 504 < 19 años No se demostró asociación entre Inductores de la Ovulación y Riesgo de Neuroblastoma en los nacidos tras Inducción de la Ovulación OLSHAN et al, 1999 Estudio de cohortes: N = 30364 Infértiles No se demostró asociación entre Inducción de la Ovulación y Riesgo de algún tipo de Cáncer BRINTON et al, 2004

Metformina: Metformina y Riesgo oncológico Biguanina, que aumenta la sensibilidad a la Insulina Ampliamente empleada como antidiabetico -Activa la AMPK -Inhibe la mTOR (mammalian target of rapamycin) Con lo cual: la glucogénesis Glucemia

Metformina y Riesgo oncológico -Está siendo investigada, en ensayos Fase II/III, como anticancerígeno. (prevención y tratamiento) Diversos estudios demuestran reducción del riesgo de Cáncer de Mama, Pulmón, Ovario, Colón-Recto LI, 2011; BELDA-INIESTA, et al., 2011; LIU et al., 2011; GUPPY et al., 2011; WU et al., 2011; LEE et al., 2011; BODMER et al., 2011; ZHUANG et al., 2011.

Inhibidores de aromatasas y Riesgo oncológico -Se emplean en el tratamiento del Cáncer de Mama En general en cánceres estrogeno-dependientes

Algunos datos, todos con bajo nivel de evidencia, parecen indicar que: - El tratamiento con Inductores de la ovulación podría aumentar el riesgo de Tumores de Ovario de BPM - El tratamiento con HMG ≥ 6 ciclos podría aumentar el riesgo de CM - El tratamiento con Inductores de la ovulación podría aumentar el riesgo de AE - El tratamiento con Inductores de la ovulación no aumenta el riesgo de cáncer en los niños nacidos tras estos tratamientos

.Es necesario hacer estudios en los que se analice el Riesgo de Cáncer según la causa que motivó el tratamiento con IO, edad de las pacientes y su duración. .Pues no es lo mismo emplear IO por anovulación que para IA o FIV. .Habrá que diferenciar claramente aquellas pacientes que tras someterse a tratamiento con IO quedaron gestantes de las que no.

¿Qué debemos decir, al respecto, a las pacientes? ¿Deberían acortarse los protocolos? ¿Qué vigilancia hacer posteriormente?

No hay asociación claramente demostrada, pero no puede asegurarse que no aumente algo el riesgo de ciertos cánceres. Obtener consentimiento informado A ser posible utilizar los protocolos más cortos Tal vez sería recomendable someterlas a una vigilancia más rigurosa, especialmente ciertos grupos