Enfermedad intersticial: la influencia del género Gabriela Tabaj, MD, FCCP Hospital del Tórax Dr. Antonio a. Centrángolo Sección de Enfermedades Difusas y/o Intersticiales Asociación Argentina de Medicina Respiratoria

Diferencias elementales entre hombres y mujeres

Algunos conceptos…… Sexo: es una característica biológica Clasifica a las personas como masculinas o femeninas, según las características corporales biológicas Género: significación cultural que hace referencia a un conjunto de roles

O un peor pronóstico en los hombres?? Las enfermedades difusas del parénquima pulmonar presentan un mejor pronóstico en las mujeres…… O un peor pronóstico en los hombres?? Las diferencias radican en la mayor prevalencia de ETC en las mujeres? El sexo masculino es un FR de riesgo independiente para desarrollar UIP/FPI? Es el comportamiento de la FPI diferente en el hombre que en la mujer? Uno tiene la sensación de que FPI: mayor prevalencia en varones y mejor supervivencia en mujeres

Las diferencias radican en la mayor prevalencia de ETC en las mujeres?

Ante una paciente mujer con EPD siempre se debe descartar la presencia de una ETC….

Relación mujer: hombre en las diferentes ETC Rheumatology (2006) 45 (suppl 3): iii3-iii4 Relación mujer: hombre en las diferentes ETC AR: 3 a 1 LES: 6-10 a 1 Sjögren 9 a 1 Esclerosis sistémica: 5 - 14 a 1 Síndrome antisintetasa: 2,5 a 1 Rheumatology (2006) 45 (suppl 3): iii3-iii4. K. H. Costenbader, D. Feskanich, M. J. Stampfer, and E. W. Karlson, “Reproductive and menopausal factors and risk of systemic lupus erythematosus in women,” Arthritis and Rheumatism, vol. 56, no. 4, pp. 1251–1262, 2007 Arthritis and Rheumatism, vol. 52, no. 9, pp. 2873–2881, 20

Estudios paralelos en ETC-EPD La revisión histológica de los casos con ETC confirmó la presencia de una gran heterogeneidad en las patentes con un predominio global de NSIP NII: FPI/UIP = 55% NSIP idiopática= 25% Otras NSIP NSIP NSIP NSIP NSIP UIP 5-25% NSIP 50-100% Kim E J et al. Chest 2009;136:1397-1405

NI fibrosantes: idiopáticas vs ETC N = 177 pts: 87 NSIP, 74 UIP/IPF 97 con IIP, 80 con CTD Hwang J et.al. JCAT 2009; 33: 410

Pronóstico de NI fibrosantes (NSIP & UIP): Idiopáticas vs relacionadas con ETC EPD-ETC NII IIP = 269 pts (203 UIP, 66 NSIP) CTD-IP = 93 pts (36 UIP, 57 NSIP) Park JH et. Al AJRCCM 2007; 175: 705

UIP Asociada a ETC FPI Song et al, CHEST. 2009;136(1):23

Flaherty et al 2003 Am J Resp Crit Care Med 167:1410-5 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Survival 2 4 6 8 Years UIP Asociada a ETC FPI Y menos numero de focos fibroblasticos P = 0.005 Flaherty et al 2003 Am J Resp Crit Care Med 167:1410-5

Diferencias patológicas y radiológicas entre FPI y UIP asociada a ETC Song JW et.al. Chest 2009; 136: 23

BF: sospechar AR/Sj Hipeplasia linfoide

El sexo masculino es un FR de riesgo independiente para desarrollar UIP/FPI?

Las mujeres con FPI son por lo general, posmenopáusicas Todos los estudios en FPI presentan mayor población de hombres que de mujeres Las mujeres con FPI son por lo general, posmenopáusicas INPULSIS™-1 INPULSIS™-2 Nintedanib 150 mg bid (n=309) Placebo (n=204) Nintedanib 150 mg bid (n=329) Placebo (n=219) Age, years, mean (SD) 66.9 (8.4) 66.9 (8.2) 66.4 (7.9) 67.1 (7.5) Male gender, n (%) 251 (81.2) 163 (79.9) 256 (77.8) 171 (78.1) En ambos ensayos ≈80 % varones

Predictores clínicos para diagnóstico de FPI OR (95% CI) p Edad 1.11 (1.06, 1.16) < 0.0001 Hombre 1.96 (0.92, 4.19) 0.08 HRCT alveolar 0.61 (0.43, 0.87) 0.007 HRCT intersticial 17.20 (5.41, 54.70) Fell et al., Am J Respir Crit Care Med 2010; 181:832-7

Los hombres presentan mayor prevalencia, incidencia y mortalidad por FPI Se han postulado diversos genes que podrían jugar un rol potencial en esta asociación De todos los genes analizados a la fecha, solo el CH3L1 y MMP7 mostraron una asociación entre sexo y FPI

Es el comportamiento de la FPI por si diferente en el hombre que en la mujer?

En general, las mujeres con FPI son postmenopáusicas La incidencia de FPI familiar es mayor en mujeres que en hombres

La FPI no es la única enfermedad fibrosante en donde se identificó dismorfismo sexual Las mujeres están relativamente protegidas de las enfermedades fibrosantes hepáticas y renales Los hombres con enfermedad renal crónica progresan al fallo renal terminal más rápidamente que las mujeres En las fases finales de las enfermedades hepáticas y renales se ha propuesto un rol protector de los estrógenos (en modelos animales) Silbiger SR, Neugarten J. The impact of gender on the progression of chronic renal disease. Am J Kidney Dis 1995;25:515–533. Dai WJ, Jiang HC. Advances in gene therapy of liver cirrhosis: a review. World J Gastroenterol 2001;7:1–8. Blush J, Lei J, Ju W, Silbiger S, Pullman J, Neugarten J. Estradiol reverses renal injury in Alb/TGF-β1 transgenic mice. Kidney Int 2004;66:2148–2154. Xu JW, Gong J, Chang XM, et al. Estrogen reduces CCL4-induced liver fibrosis in rats. World J Gastroenterol 2002;8:883–887. Am J Kidney Dis 1995;25:515–533 World J Gastroenterol 2001;7:1–8 Kidney Int 2004;66:2148–2154 World J Gastroenterol 2002;8:883–887 Eur J Respir Dis. 1985;66:350–352

GAP score Tradicionalmente, la FPI se estadificaba como “leve”, “grave”, “temprana” o “avanzada” según las PFP (punto de corte: FVC ≥50% y DLCO ≥35% ) El modelo GAP incluye 4 variables que han demostrado ser predictores de pronóstico Sexo (G) Edad (A) 2 variables fisiológicas (P) FVC DLCO Kolb & Collard Eur Respir Rev 2014

Kolb & Collard Eur Respir Rev 2014

Los modelos animales han mostrado resultados contradictorios……. El rol de las hormonas sexuales no está del todo claro en lo que se refiere a respuesta frente a la injuria, inflamación y fibrosis pulmonar En modelos animales, las ratas femeninas expuestas a la bleomicina mostraron fibrogénesis más pronunciada en comparación con los masculinos1 Más aun, la ooforectomía a las hembras se asoció con remisión de la fibrosis mientras que la adición de estrógenos restauró la respuesta fibrosante1 Se identificaron genes pro-fibrosantes estimulados por los estrógenos (TGFB1 y procolágeno 1 ) Sin embargo, otros autores2, 3 mostraron un efecto opuesto: en ratones expuestos a bleomicina, los estrógenos serían protectores mientras que los andrógenos exacerbarían la respuesta fibrosante 1Am J Pathol. 2005;166:1593 2 Hum Mol Genet. 2002;11:1855 3Endocrinology. 2006;147:5575

El reemplazo con estradiol reanudó la respuesta fiobrosante Ratas hembra: Fueron sometidas a ooforectomía y a un grupo se las trató con estradiol. Se les inyectó bleomicina endotraqueal Las ratas ooforectomizadas sin reemplazo hormonal con estradiol presentaron menores scores de fibrosis que aquellas con estradiol El reemplazo con estradiol reanudó la respuesta fiobrosante Los fibroblastos de las ratas tratadas con bleomicina mostraron aumento de la respuesta al tratamiento con estradiol causando aumento dosis dependiente del procolágeno 1 y factor de crecimiento trasformador β1 en comparación con los controles This study attempts to meet that need by examining for possible gender-based differences in a model of BLM-induced lung injury and fibrosis. Using adult female and male rats, the results indicated that relative to male rats, female rats had greater morbidity and mortality in their response to BLM. Additionally lungs of female rats exhibited more severe and extensive interstitial fibrosis than those of male rats according to histopathological examination. Furthermore, female lung tissue showed greater degrees of lung inflammation and fibrosis that were accompanied by a higher degree of lung collagen deposition as assessed by lung hydroxyproline content. This enhanced fibrotic response in female rats was also reflected in the higher mRNA levels for procollagens α1 (I), α1 (III), as well as by greater increases in fibrogenic cytokine expression. Taken together, these findings provide support for the conclusion that there are significant gender-dependent differences in the response to lung injury, and that the female gender may represent a risk factor for the development of more severe PF. The mechanism for this observed difference might involve genetic, immune system, or hormonal factors, or some combination of these factors. Based on the gender differences, the female sex hormone is a likely factor to influence the severity of disease and decreased survival rates. The mechanism may be related to the modulating effect of estrogen hormone on the inflammatory or immune response (eg, via activation of mononuclear phagocytes, eosinophils, and/or T lymphocytes), or more directly, on fibroblast function. Activated inflammatory cells and/or fibroblasts could then release fibrogenic cytokines (TGF-β1, TNF-α, IL-4), resulting in recruitment and activation of fibroblasts/myofibroblasts with consequent collagen deposition and development of severe and progressive fibrosis. To evaluate this potential role of estrogen, the effects of OV with or without estradiol replacement therapy were examined using the BLM model. The results revealed that OV caused a significant reduction in the response to BLM, in terms of morbidity, mortality, lung cytokine expression, and fibrosis. This reduction in responsiveness to BLM could be reversed by estradiol replacement therapy, thus suggesting that female rats were more responsive to BLM than males, primarily because of the higher level of estrogen production by the former. Moreover there was some correlation between the plasma estradiol levels and the degree of fibrosis. Interestingly, the effect of estradiol is to promote monocyte/macrophage and eosinophil influx, while suppressing T-cell influx. These effects on the inflammatory/immune response were reflected as well in the expression of certain cytokines. Thus OV blunted the BLM-induced lung IL-4 and TGF-β expression while suppressing IFN-γ expression. These were all reversed by estradiol replacement therapy. The suppressive effect of estradiol on IFN-γ expression is consistent with the anti-fibrotic activity of this cytokine.45–49 Thus decreased IFN-γ expression by estradiol is expected to enhance fibrosis, which was observed in these series of experiments. Taken together these findings suggest that the female gender via estrogen was able to enhance PF, at least in part by altering the inflammatory/immune responses, perhaps by modulating cytokine expression. Finally, possible effects of estrogen on fibroblast function were evaluated to see if an additional mechanism may be mediated directly in this manner. Fibroblasts from BLM-treated rats exhibited an altered phenotype as manifested by increased responsiveness to estradiol treatment, causing dose-dependent increases in procollagen 1, IL-4, and TGF-β1 mRNA expression relative to untreated controls. Interestingly and consistent with the in vivo data estradiol did not significantly affect MCP-1 expression in these cells, indicating that the effect of estradiol is selective. These in vitro findings suggest an additional mechanism as to how female sex hormones may represent a risk factor for development of more severe lung fibrosis. Further studies may enable the development of new therapeutic modalities for female patients. Las ratas hembra podrían tener una respuesta exagerada a la injuria pulmonar en comparación con los machos debido a las hormonas femeninas, que presentan una actividad fibrosante directa

American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology, Vol. 39, No. 1 (2008), pp. 45-52 Los scores histopatológicos cuantitativos mostraron mayor fibrosis alrededor de las vías aéreas en los machos tratados con bleomicina en comparación con las hembras Los machos castrados, presentaron una respuesta a la bleomicina similar a la de las hembras Los andrógenos jugarían un rol en la disminución de la función pulmonar luego de la administración de bleomicina Los ratones macho presentaron mayor declinación de la compliance estática luego de la administración de bleoimicina No hubo diferencias en el contenido total de colágeno The roles of sex hormones as modulators of lung function and disease have received significant attention as differential sex responses to various lung insults have been recently reported. The present study used a bleomycin-induced pulmonary fibrosis model in C57BL/6 mice to examine potential sex differences in physiological and pathological outcomes. Endpoints measured included invasive lung function assessment, immunological response, lung collagen deposition, and a quantitative histological analysis of pulmonary fibrosis. . Male mice had significantly higher basal static lung compliance than female mice (P < 0.05) and a more pronounced decline in static compliance after bleomycin administration when expressed as overall change or percentage of baseline change (P < 0.05).

Analizaron 74 pacientes con FPI con una edad promedio de 64 años American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, Vol. 149, No. 2 (1994), pp. 450-4 Analizaron 74 pacientes con FPI con una edad promedio de 64 años El 62% eran hombres y el 29% nunca fumaron Determinantes de menor supervivencia Sexo masculino (HR 1,98 IC 95%) Mayor VEF1/FVC Menor FVC Menor TLC Only 38% of the study population is female, and the average age was 64 years (postmenopausal age).

Los hombres desaturaban más que las mujeres Mujeres que no desaturaron por debajo de 88% Los hombres desaturaban más que las mujeres Mujeres: mayor supervivencia global (Más aun en casos que no cayeron de por debajo de 88% en 6MWT) Mujeres The aim of the present study was to determine whether the rate of increase in desaturation during serial 6-min walk testing would be greater, and survival worse, for males versus females. Serial changes in the percentage of maximum desaturation area (DA) over 1 yr were estimated using mixed models in 215 patients. DA was defined as the total area above the curve created using desaturation percentage values observed during each minute of the 6-min walk test. Multivariate Cox regression assessed survival differences. Hombres Hombres que no desaturaron por debajo de 88%

Los hombres presentaron niveles más bajos de disnea MMRC (1. 7 vs. 2 Los hombres presentaron niveles más bajos de disnea MMRC (1.7 vs. 2.4, p=0.02), particularmente en aquellos con enfermedad más leve por DLCO Los scores SF-12 PCS (score físico) en hombres fueron más bajos (peores) que en mujeres (p=0.01) Los valores de SF-12 MCS (score mental) fueron más bajos (peores) en mujeres que en hombres (48.3 vs. 54.4, p=0.0004) Estudiaron 147 hombres y 74 mujeres. Analizaron MMRC, SF-12 De todas las variables, solo la DLCO% fue predictor de diferencias entre hmbres y mujeres (43.7 vs. 38.0, p=0.03) Existen diferencias significativas entre hombres y mujeres en la QoL relacionada con la salud Comparado con las mujeres, los hombres reportaron menores scores de disnea, peor SF-12 PCS pero mayor SF-12 MCS La disnea aparentemente tendría mayor impacto en la HRQoL física de los hombres y emocional en las mujeres

conclusiones Las neumonías intersticiales no son más que patrones de reparación ya que el pulmón reacciona de manera similar ante diferentes estímulos Debido a la mayor prevalencia de ETC en las mujeres, en todos los casos se debe descartar de manera exhaustiva e interdisciplinaria la etiología autoinmune Si bien la mayoría de los estudios en FPI muestran un franco predominio en el sexo masculino, el rol de las hormonas sexuales no está del todo claro en lo que se refiere a respuesta frente a la injuria, inflamación y fibrosis pulmonar

Muchas gracias gabrielatabaj@gmail.com