Dr. Lloret i Dra Iglesias. 2012-2013 ANTIDIABÈTICS ORALS ▪ Fàrmacs hipoglicemiants ▪ Sulfonilurees ▪ Meglitinides o glinides ▪ Fàrmacs antihiperglicemiants ▪ Biguanides Dr. Lloret i Dra Iglesias. 2012-2013

ANTIDIABÈTICS ORALS - Intoxicaciones por AO son reflejo de la tendencia de la prescripción farmacológica, de la terapia combinada y del  de la prescripción biguanidas - España: 0,1% - No existen fallecimientos x secretagodos en España Arrieta FJ. Intoxicaciones por AO (1991-2003). Rev Clin Esp 2008;208:276-80 SECRETAGOGOS BIGUANIDAS  Interacció medicamentosa: fàrmacs que poden potenciar l’efecte hipoglicemiant dels ADO - Àcid para-aminobenzoic - Alopurinol - Anabolitzants (esteroides) - Beta-blocadors - Cloramfenicol - Clofibrat - Dicumarínics - Disopiramida - Etanol - Fenilbutazona - Haloperidol - IECAs - IMAO - Metotrexat - Pentamidina - Probenecid - Propoxifèn - Quinina - Salicilats - Sulfinpirazona - Sulfonamides - Trimetoprim-sulfametoxazol

SULFONILUREES  Generalidades: Ej.: GLIBENCLAMIDA (Euglucon® más potente i más riesgo hipoglucemias), GLICAZIDA (Diamicrón®), GLIMEPIRIDA (Amaryl®) i GLIPIZIDA (Minodiab®) -  Secreció d’insulina pero se necessita reserva pancreática.  Peso i existe riesgo hipoglicemia en ancianos i pacients con insuficiencia renal  Toxicocinética: s’uneixen receptors sulfonilurea presents cèl·lules B dels illots del pàncreas: inhibint canals K i obre canals Ca  entrada sobtada ions Ca  alliberament insulina. Provoca hipoglicèmia de rebot abans 8 h - Factors risc toxicitat involuntària: edat > 65 anys, ingesta calòrica inadequada, interacció altres fàrmacs (b-blocadors, insulina, etc.), inici recent de tractament amb sulfonilurees, sulfonilurees d’acció perllongada (Ej: clorpropamida) i insuficiència renal

Altres sulfonilurees: gliquidona (eliminació biliar), glisentida o glipentida  Clínica ▪ Efectes de la reacció de l’organisme a la hipoglicèmia (adrenalina, NOR, cortisol, GH): taquicàrdia, diaforesi, HTA inicial, piloerecció, sequetat boca  hipotensió arterial, xoc i acidosi metabòlica amb risc PCR.  NT-proBNP plasmàtic (no s’observa en altres ADO). IAM (amb elevació del ST) sense coronariopatia ateromatosa ELEVACIÓN ST INVERSIÓN ST INFRADESNIVELACIÓN ST

Grave: afàsia, focalitat neurològica, coma i depressió respiratòria CONSERVAR NEVERA 2-8 ºC ▪ Efectes de la neuroglucopènia: agitació, confusió, idees delirants,  consciència, cefalea, tremolor, convulsions, mareig, feblesa, astènia, etc. Grave: afàsia, focalitat neurològica, coma i depressió respiratòria ▪ Seqüeles neurològiques: relació amb intensitat i retard iniciar tractament  Tractament - Glucosa VO/EV: glicèmia > 80 mg/dL, suplements glucosa EV al 30-50% - Carbó activo: > 2 hores en el cas de sulfonilurees d’acció molt perllongada o dosis importants - Octreòtida,si necessitat de dosis repetides de glucosa o hipoglicèmica refractària. 50-100 µg SC. Efectes adversos: alteracions GI, cefalea, vertígens, rubor facial - Glucagó: curta durada (semivida eliminación: 20-30 min), poc eficaç quan els dipòsits hepàtics de glucogen estan disminuïts o refractarietat Ampollas: 1 mg + 107 mg glucosa como excipiente. 50-150 mcg/Kg + SG 5% bolus EV. 5-10 viales (5-10 mg) en una jeringa 10-20 mL. Repetir 10 min si no hay respuesta. Perfusión EV: 70 mcg/Kg/h (5-10 mg/h). Es posible su uso IM/SC. Efectos 2arios: náuseas, vómitos, hiperglicemia

MEGLITINIDES  Generalidades: Ej.: GREPAGLINIDA (Prandin®, Novonorm®) I NATEGLINIDA (Starlix®) ▪ Secretagogos de acción rápida: estimula secreción posprandial inmediata de insulina por cèl·lules beta-pancreáticas - La secreción de insulina inducida por las glinides es sensible a la glucosa, de forma que  a medida que baja glucemia   posibilidad hipoglucemia Eliminación biliar: usar en la insuficiencia renal. Flexibilidad horarios (15 min antes de las comidas). Inicio 30 min. Duración: 4 h. “ONE MEAL ONE DOSE, NO MEAL NO DOSE”  Toxicocinética: mecanisme d’acció anàleg sulfonilurees  Clínica intoxicació aguda: molt menys freqüent, d’aparició més precoç (30 min), mai després de 2 h i quadre clínic de < 8 h, menys incidència de seqüeles (duración hipoglicèmia) pero no de menys intensitat ▪ Signes i símptomes = intoxicació per sulfonilurees

MEGLITINIDES  Tractament - Glucosa VO/EV: glicèmia > 80 mg/dL, suplements glucosa EV al 30-50% - Carbó activo: atès el pic plasmàtic en menys de 30 min, la semivida d’eliminació tan curta i l’acció farmacològica també breu, no acostuma a ser necessari, tot i que potencialment pot resultar d’utilitat - Octreòtida, consideracions idèntiques a les del carbó activo - Glucagó: consideracions idèntiques a les del carbó activo

Suspendido comercialización de ROSIGLITAZONA (Avandia®, Avaglim®, Avandamet®):  riesgo de padecer IAM BIGUANIDAS  Generalidades: METFORMINA (Ej.: Diamben®, Avandamet® combinado con rosiglitazona) Utilització combinada amb sulfonilurees o meglitinides ▪ Ventajas: 1ª opción en diabetes tipo 2 con obesidad. No  peso ni  hiperinsulinemia.  Mortalidad cardiovascular. No produce hipoglicemias ▪ Desventajas: riesgo acidosis láctica: 2-9 casos/100.000 pacientes/año (1%). Mortalidad 50% sin tto. Intolerancia gastro-intestinal (30%)

 Toxicocinética ▪ Mecanismo de acción complejo y no bien determinado. ES HEPÁTICO No afecta secreción del páncreas pero necesita insulina para ser activa Reduce gluconeogénesis hepática y aumenta la absorción de glucosa por parte del tracto GI ( utilización muscular de glucosa y  producción intestinal de lactato):  utilización glucosa por parte de los tejidos periféricos  el paciente diabético tiene un ritmo de gluconeogénesis tres veces mayor de lo normal y la metformina reduce ésta situación en más de un tercio - Absorción: no es metabolizada, sino que se excreta 90% en la orina con un tiempo medio de eliminación de 6,2 h a dosis terapèutiques i més temps si hi ha intoxicació. La acumulación de ácido láctico circulante se debe a la dificultad de eliminación, más que al  de su producción S’eliminen per la llet materna a concentracions similars a les plasmàtiques

▪ Acidosi làctica per biguanides  Clínica intoxicació aguda: com més gran és la dosi   biodisponibilitat ▪ Acidosi làctica: hipoperfusión tisular grave   producción o  metabolismo lactato  > 5 mmol/L o 45 mg/dL   pH sanguíneo (< 7,35) i trastornos electrolíticos con  GAP ▪ Lactoacidosis: déficit de aclaramiento hepático ácido láctico x inhibición del complejo 1 cadena respiratoria mitocondrial ▪ Acidosi làctica per biguanides - En relació a dosi:  producció intestinal de lactat   [sistema portal]  acidosi a nivell hepàtic i  seu metabolisme per la piruvat-decarboxilasa - De forma directa i a dosis altes:  utilització glucosa per l’hepatòcit i  producció hepàtica de lactat - A nivell musculatura estriada i a dosis altes:  metabolisme no-oxidatiu - Factors de risc: IRA o IRC, hipòxia tisular x malaltia associada greu (xoc, IAM, alcohol, sèpsia, IC, insuficiència hepàtica, anèmia greu, MPOC) i  funcions superiors ▪ Biodisponibilitat: proporció del fàrmac que pasa a la circulació sistèmica

PATOGÉNESIS DE LA ACIDOSIS LÁCTICA EN LA SOBREDOSIS POR BIGUANIDAS Niveles terapéuticos Niveles supraterapéuticos Paciente diabético Aumento de la producción de ácido láctico por intestino Hepatocito Músculo Aumento de lactato portal Disminución de utilización de glucosa Aumento de la producción de lactato Aumento del metabolismo no oxidativo Disminución pH en hígado Supresión de la piruvato carboxilasa Metabolismo anómalo del lactato Disminución del metabolismo del lactato ACUMULO DE LACTATO EN SANGRE: ACIDOSIS LÁCTICA

 Clínica ▪ Efectes adversos: intolerància digestiva transitòria a l’inici del tractament, dolor abdominal, nàusees, vòmits i diarrea, relacionats sobretot amb acidosi làctica ▪ En un grau més sever: confusió, agitació,  consciència, estupor i coma taquipnea, hipotensió, xoc, hipotèrmia, arítmies ventriculars, baix dèbit cardíac i pot arribar a PCR - L’acidosi làctica pot persistir fins 48 h o més post-ingesta - La hipoglicèmia és excepcional, però no impossible - Poden induir pancreatitis aguda (hiperglicèmia)

 Tractament - Carbó activo a les primeres hores - Correcció del desequilibri acidobàsic i trastorns hidroelectrolítics: CO3HNa 1M via EV amb controls freqüents. Cal vigilar l’excessiva administració Na+ amb el CO3HNa EV - Restaurar hemodinàmica correcta: volum, vasopressors, etc. - Correcció hipoglicèmia/hiperglicèmia - Hemodiàlisi amb solució tamponada de CO3HNa s’ha demostrat útil i menys iatrogènica. Permet restaurar el volum de líquid, corregir el pH i extreure metformina i lactat del plasma - En malalts amb inestabilitat hemodinàmica, l’hemofiltració ha estat recomanada - Efecto protector diàlisis ?

 Casos clínicos La acidosis láctica constituye un reto en el D/D de la acidosis metabòlica del paciente crítico Pacientes de 75 y 81 años, diabéticos en tratamiento habitual con metformina con pluripatología previa bien controlada y que presentan de forma aguda acidosis láctica grave. Se realiza D/D mediante exploración clínica, analítica y monitorización hemodinámica En ambos: insuficiencia renal y hepática y patrón hemodinámico de bajo gasto cardiaco (parámetros de precarga disminuidos y vasodilatación periférica). Se descartan sepsis y otras patologías responsables de este patrón hemodinámico. Se sospecha intoxicación por metformina determinando sus niveles en sangre que resultan compatibles con niveles tóxicos, por lo que interpretamos la acidosis láctica 2ª intoxicación por metformina. Ambos se trataron con hemodiálisis. Uno falleció y otro tuvo evolución favorable Millan P et al. UCI y Unidad de Toxicología. Hospital Clínico Zaragoza

BIBLIOGRAFIA 1.- Jurovich MR et al. Metformin-associated nonketotic metabolic acidosis. Ann Pharmacother 1997;31:53-5. 2.- Chu CK et al. Metformin-associated lactic acidosis and acute renal failure in a type 2 diabetic patient. J Chin Med Assoc 2003;66:505-8. 3.- Heaney D et al. Bicarbonate haemodialysis as a treatment of metformin overdose. Nephrol Dial Transplant 1997;12:1046-7. 4.- Gjedde S et al. Survival following a metformin overdose of 63 g: a case report. Pharmacol Toxicol 2003;93:98-9. 5.- Von Mach MA et al. Experiences of a poison center with metformin-associated lactic acidosis. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004;112:187-90. 6.- Chang CT et al. Metformin-associated lactic acidosis: case reports and literature review. J Nephrol 2002;15:398-402. 7.- Chalopin JM et al. Treatment of metformin-associated lactic acidosis with closed recirculation bicarbonate-buffered hemodialysis. Arch Intern Med 1984;144:203-5. 8.- Kruse JA. Metformin-associated lactic acidosis. J Emerg Med 2001;20:267-72. 9.- Lalau JD et al. Hemodialysis in the treatment of lactic acidosis in diabetics treated by metformin: a study of metformin elimination. Int J Clin Clin Pharmacol Ther Toxicol 1989;27:285-8. 10.- Teale KF et al. The management of metformin overdose. Anaesthesia 1998;57:698-701. 11.- Barrueto F et al. Clearance of metformin by hemofiltration in overdose. J Toxicol Clin Toxicol 2002;40:177-80. 12.- http://www.farmaciasahumada.cl/stores/fasa/html/MFT/PRODUCTO/P6374.HTM 13.- http://sap.org.ar/staticfiles/softpediatras/soft/farmacos.doc 14.- http://www.medilegis.com/BancoConocimiento/T/Tribuna102n2pamdiabetes/ pamdiabetes2.htm 15,- http://www.seedo.es/Nociones/18.htm 16.- Bergheim I et al. Metformin prevents alcohol-induced liver injury in the mouse: critical role of plasminogen activator inhibitor-1. Gastroenterology 2006;130:2099-112. 17.- TingRZ-W. Risk factors of vitamin B12 deficiency in patients receiving metformin. Arch Intern Med 2006;166:1975-9. 18.- Generalitat de Catalunya. Departament de Salut. Acidosis láctica por metformina: un efecto adverso evitable. Butlletí de Farmacovigilancia de Catalunya. 2007;5(3):9-11. 19.- Peters N et al. Metformin-associated lactic acidosis in intensive care unit. Crit Care 2008,12:R149. 20.- Spiller HA et al. Toxicology of oral antidiabetic medications. Am J Health-Syst Pharm 2006;65:929-38