Carlos López López Sv. Oncología Médica Lanreótida en Tumores Neuroendocrinos Gastroenteropancreáticos Metastásicos “Una nueva Diana Terapéutica” Carlos López López Sv. Oncología Médica

Agenda de Trabajo “Magnitud del Asunto a Tratar…” Análogos SST: Datos de Eficacia Acción “antisecretora” Efecto “antiproliferativo” Ensayo CLARINET “Aportaciones y Cuestiones Pendientes…” Conclusiones

Epidemiología “Baja incidencia” pero en constante y claro aumento… ¿Mejorías en la metodología diagnóstica? Modlin et al. Lancet Oncol 2008;9:61-72

Epidemiología (II) 2º “tumor digestivo”, tras el CCR, en prevalencia. Yao et al. J Clin Oncol 2008; 26(18): 3063-72

“Dianas moleculares” en los TNE EVEROLIMUS SUNITINIB Análogos de SST

“Receptores de SST y TNE-GEP” Grozinsky-Glasberg S, et al. Endocr Relat Cancer 2008

Análogos de SST: Efecto “Dual” Strosberg K , Kvols L. World J Gastroenterol 2010;16:2963-70

Agenda de Trabajo “Magnitud del Asunto a Tratar…” Análogos SST: Datos de Eficacia Acción “antisecretora” Efecto “antiproliferativo” Ensayo CLARINET “Aportaciones y Cuestiones Pendientes…” Conclusiones

Experiencia “clásica” con estos compuestos Kvols L, et al. NEJM.1986; 315: 663‐666

Experiencia “clásica” con estos compuestos Efecto “antisecretor” de los análogos. Bloqueo de la producción de aminas vasoactivas y con ello disminución de sintomatología en TNE funcionantes. Modlin IM et al. Aliment Pharmacol & Therap 2010 Moertel CG.. J Clin Oncol 1987

Experiencia “clásica” con estos compuestos Efecto “antisecretor” de los análogos. Bloqueo de la producción de aminas vasoactivas y con ello disminución de sintomatología en TNE funcionantes. Datos indirectos de una potencial capacidad para modificar la “historia natural de la enfermedad”

Experiencia “clásica” con estos compuestos SEER (35,825 casos) “Pre” “Post” Anthony LB et al. Digestion 1996 Yao JC et al. J Clin Oncol 2008

Eficacia Antiproliferativa de ASS OR <5% SD 40-45% OR ~5% SD 60-70% Strosberg K , Kvols L. World J Gastroenterol 2010;16:2963-70

Análogos de SST: Efecto “Dual” ¿?

Fase II TTD en TNE-GEP “en progresión” mPFS 12,9 m IC95% (7,9 – 16,5) Lanreótido 120 mg cada 28 días Martín-Richard M, et al. BMC Cancer 2013

Caplin M, et al. N Engl J Med 2014

Diseño del Estudio: 204 Pacientes CLARINET (Controlled study of Lanreotide Antiproliferative Response In NET) Aim Comparar lanreotide Autogel 120 mg vs. placebo en SLP en TNE GEP bien y moderadamente dif (Ki67<10%) NO FUNCIONANTES Design Estudio international fase III, multicentrico, placebo-controlado Grado ≥2, Rc Somatostatina Octreoscan® (Escala Krenning) No: IFN, QT, quimioembolización en 6 m previos y ASS naive 12–24 weeks Lanreotide Autogel 120 mg every 28 days (s.c.) 1:1 randomization CT scan 1 CT scan 2 Placebo every 28 days (s.c.) 1 (Baseline) 12 24 36 48 72 96 Visitas médicas (semanas)

(Controlled study of Lanreotide Antiproliferative Response In NET) Objetivos del Estudio: 204 Pacientes CLARINET (Controlled study of Lanreotide Antiproliferative Response In NET)

CARACTERÍSTICAS PACIENTES Lanreotide Autogel (n=101) Placebo (n=103) Edad en años 63 (10) 62 (11) Tiempo desde el diagnóstico en meses 33 (46) 34 (41) Resección primario, n (%) 40 (40) 39 (38) NET origen, n (%) Pancreas Midgut Hindgut Unknown/Other 42 (42) 33 (33) 11 (11) 15 (15) 49 (48) 40 (39) 3 (3) Cromogranina A, n (%) ≤1 × ULN 1–2 × ULN >2 × ULN Unknown 25 (25) 41 (41) 2 (2) 34 (33) 18 (17) 48 (47) 3 (3) Tumor en progresion, n (%) 4 (4) 5 (5) Tratamiento previo, n (%) 16 (16) Tumor grado, n (%) G1 (Ki-67: 0–2%) G2 (Ki-67: 3–10%) Desconocido 69 (68) 32 (32) 72 (70) 29 (28) Carga tumoral hepática, n (%) 0% 0–10% 10–25% 25–50% >50% 13 (13) 23 (23) 17 (17) 12 (12) Source: tables 9 & 15 (draft CTR); Alison Langley provided tumor resection %s + time since diagnosis in months (rather than years); CgA data from advisory board slides The vast majority of patients were stable at baseline and did not have any disease progression nor any previous treatment for NET - 81% no PD and no previous treatment: lanreotide 82% vs placebo 80% - 15% no PD and previous treatment: lanreotide 14% vs placebo 16% - 1% PD and previous treatment: lanreotide 2% vs placebo 5% - 3% PD and no previous treatment lanreotide 2% vs placebo 0% 21

CLARINET: Supervivencia Libre Progresión Caplin M, et al. N Engl J Med 2014

CLARINET: Open Label Extension Study Caplin M, et al. J Clin Oncol 2014; 32(5s): Abst 4107

CLARINET: Análisis de Subgrupos (PFS) Caplin M, et al. N Engl J Med 2014

CLARINET: Objetivos Secundarios Caplin M, et al. N Engl J Med 2014

CLARINET: Supervivencia Global (ITT)

CLARINET: Seguridad Caplin M, et al. N Engl J Med 2014

http://www.fda.gov/drugs/informationondrugs/approveddrugs

Agenda de Trabajo “Magnitud del Asunto a Tratar…” Análogos SST: Datos de Eficacia Acción “antisecretora” Efecto “antiproliferativo” Ensayo CLARINET “Aportaciones y Cuestiones Pendientes…” Conclusiones

El beneficio se obtuvo en tumores funcionantes y no. (2009) El 1º estudio fase III que demostró el efecto antiproliferativo de ASS (Octreotide LAR) en pacientes con TNE-GE (G1) El beneficio se obtuvo en tumores funcionantes y no. Fundamentalmente pacientes con “poca afectación hepática” El mayor estudio fase III sobre la actividad antiproliferativa de Lanreótida Autogel en TNE-GEP. El beneficio se obtuvo en G1-2 (Ki67 ≤ 10%) El beneficio se confirmó en baja y alta carga tumoral hepática. CLARINET (2014)

R García-Carbonero, et al. Clin Transl Oncol 2014

R García-Carbonero, et al. Clin Transl Oncol 2014

Cuestiones Pendientes… Con los resultados de CLARINET…¿Puede ser aún razonable el “wait and see”? Efecto “antitumoral” de ASS probado en múltiples contextos pero… ¿Antes o después de otras alternativas…?  Secuencia óptima. ¿Sinergias con el resto?  Terapias de combinación. ¿Existe o no “resistencia cruzada” entre ambos? ¿Utilidad de las “altas dosis”? ¿Actividad de los “nuevos análogos”? (SOM230) ¿Terapia Adyuvante?

Conclusiones Lanreótida  “Nueva diana” en pacientes con TNE-GEP TNE “cada vez menos raros”… 2ª Neoplasia “digestiva” (prevalencia) Mecanismos subyacentes cada vez más conocidos… Terapia con ASS (Lanreótida) Eficaz para controlar “Sd Carcinoide”… Pero también el tumor  Efecto “antiproliferativo” Series clásicas “sugestivas”… 2 Ensayos FIII positivos (PROMID y CLARINET)  SLP (x2) Eficaces en múltiples contextos… G1 y G2 Funcionantes y No TNE-GI y pTNE (TNE-GEP) Baja carga tumoral y Alta carga Lanreótida  “Nueva diana” en pacientes con TNE-GEP