Receptores de Serotonina David E. Nichols and Charles D. Nichols Melissa Brokke Adriana Cordero Karen Barquero

Serotonina 5 – Hidroxitriptamina 5-HT Neurotransmisor monoamina Grupo amina básico Núcleo aromático Grupo indol Cadena alifática (2 C)

Biosíntesis Dos pasos enzimáticos Hidroxilación del aminoácido esencial triptofano (Paso limitante) Descarboxilación de la cadena lateral Triptofano hidroxilasa tph1 intestino tph2 cerebro 5-hidroxitriptofano descarboxilasa

Serotonina: Síntesis

Serotonina: Degradación

Serotonina: Historia Receptores Serotonina Molécula de señalización muy antigua Presente en eucariotas unicelulares Serotonina 700-750 millones de años Evolución progresiva Tipo A : Gran familia de receptores acoplados a proteínas G similares a la Rodopsina Receptores Paramecium Planaria Drosophila melanogaster

Serotonina: Descubrimiento Células enterocromafines (mucosa GI) Extracto Provoca contracción del músculo liso Sangre Provoca vasoconstricción en el proceso de coagulación Purifica y cristaliza: SER SERUM TONIN TONO VASCULAR Elucida Estructura SEROTONINA 1948 ENTERAMINA

Serotonina: Receptores Acoplados a proteínas G 7 Familias 14 Subtipos descritos 5-HT1A: primer receptor caracterizado 5-HT1 5-HT2 5-HT3 5-HT4 5-HT5 5-HT6 5-HT7 A B D C E F Gi/o Gq Canal iónico Gs

Serotonina: Receptor A partir de la estructura cristalizada de receptor β2- adrenérgico y agonista inverso: Orientación de las hélices Acoplado a proteína G 7 dominios transmembrana

Serotonina: Activación del receptor Unión del ligando Movimiento Hélices (3,5 y 6) Libera GDP Une GTP Cambio conformacional: α Disocia βγ Efectores enzimáticos GTP GDP Trímero : αβγ

Receptor de Serotonina: Gq 5-HT2A 5-HT2B 5-HT2C IP3 DAG PKC Ca2+

Receptor de Serotonina: 5-HT2A Ubicación: Neocorteza Ganglios Basales Tálamo Interneuronas Corticales Tejido cardiovascular Médula espinal, fibras C y ganglios de la raíz dorsal

Receptor de Serotonina: 5-HT2A Cerebro Modula la neurotransmisión excitatoria presináptica Se desensibiliza con corta exposición al ligando Down regulation en respuesta a agonistas y antagonistas Sitio de acción de halucinógenos (anfetaminas) Activación: Cierre canal de K+, despolarización y aumento de la frecuencia de corrientes excitatorias post-sinápticas

Receptor de Serotonina: 5-HT2A Polimorfismo de un solo nucleótido en 5-HT2A (9%) Altera la desensibilización Déficit atencional Desorden de hiperactividad

Receptor de Serotonina: 5-HT2A Tejido Cardiovascular Proliferación de fibroblastos Vasoconstricción arterial Ganglio de la Raíz Dorsal Activación: Analgesia Bloqueo: Hiperalgesia

Receptor de Serotonina: 5-HT2B Ubicación: Fondo del estómago Intestino Hígado Riñón Pulmón Tejido cardiovascular Cerebro Cóclea

Receptor de Serotonina: 5-HT2B Viabilidad del embrión Coordina la formación de estructuras como corazón y cerebro Regula la proliferación de cardiomiocitos Al suprimirlo se genera un defecto embriogénico severo

Receptor de Serotonina: 5-HT2B Cerebro Su expresión se asocia a la vulnerabilidad al abuso de drogas Cóclea Función adecuada del sistema auditivo. Se relaciona con pérdida de función auditiva en la edad avanzada Baja cantidad

Receptor de Serotonina: 5-HT2B Tejido Cardiovascular Agonistas: activan la proliferación de miofibroblastos, generan enfermedad valvular cardíaca Fenfluramina: supresor del apetito Valvulopatías Antagonistas: Podrían usarse para tratar hipertrofia cardíaca

Receptor de Serotonina: 5-HT2C Ubicación: Plexo Coroideo Corteza Amígdala Ganglio Basal Hipocampo Tálamo Hipotálamo Núcleo Solitario

Receptor de Serotonina: 5-HT2C Plexo Coroideo Regula el intercambio iónico entre el cerebro y LCR Amígdala Agonista: Genera estados de ansiedad Antagonista selectivo: Ansiolítico Mecanismo de acción propuesto: Regula la liberación de corticotropina en respuesta al estrés

Receptor de Serotonina: 5-HT2C Vía Mesolímbica Dopaminérgica Inhibe la transmisión de dopamina Es de interés para tratar el abuso de psicoestimulantes Interviene en el mecanismo de acción de ISRS

Receptor de Serotonina: 5-HT2C Hipotálamo y Núcleo Solitario Regula la ingesta de comida, peso corporal y obesidad Antagonistas o agonitas inversos: Aumentan de peso Agonistas: Podrían usarse como supresores del apetito (tratar obesidad)

Receptor de Serotonina: Gs Receptores serotoninérgicos: 5-HT4, 5-HT6, 5-HT7

Receptores acoplados a proteínas Gs La activación de estos receptores permite la estimulación de la Adenilato Ciclasa Conversión de ATP a AMP cíclico Fosforila la enzima proteinkinasa A (PKA). Regulan el flujo del ión calcio

Receptor de Serotonina: 5-HT4 Se expresa en el SNC en: *Ganglios basales *Corteza *Hipocampo *Sustancia negra

Receptor de Serotonina: 5-HT4 Tiene un papel muy importante en el SNP, especialmente en la función gastrointestinal. Expresado en células enterocromafines y en neuronas entéricas. Nervios y Músculos entéricos Estimulación facilita la liberación de ACh y la relajación del colon.

Receptor de Serotonina: 5-HT4 Agonistas Tratamiento de la constipación Constipación predominante en el Síndrome del Intestino Irritable. Tegaserod (Zelnorm) fue retirado del mercado por incrementar potencialmente los eventos cardiovasculares. Antagonistas Pueden ser fármacos potenciales en el tratamiento de arritmias cardíacas.

Receptor de Serotonina: 5-HT6 Mayores niveles de expresión en: *El núcleo acumbens estriado *La corteza *El bulbo olfatorio También expresión en: Hipocampo, tálamo, amígdala, cerebelo hipotálamo. La expresión es postsináptica *Procesos cognitivos mayores.

Receptor de Serotonina: 5-HT6 El bloqueo del receptor 5-HT6 aumenta la neurotransmisión colinérgica En modelos animales facilita los procesos de aprendizaje y memoria. El receptor 5-HT6 no se expresa en neuronas colinérgicas.

Receptor de Serotonina: 5-HT6 Niveles de glutamato son influenciados por la actividad del receptor 5-HT6 Antagonistas: Incrementar la liberación de glutamato en la corteza Agonistas: Atenúan la liberación de glutamato en cultivos del hipocampo. Se ha demostrado que drogas que actúan en los receptores 5-HT6 pueden alterar los niveles de dopamina Por medios indirectos puede alterar los niveles de GABA y Norepinefrina. Un blanco atractivo para: Aumentar el potencial cognitivo Tratamiento de déficit cognitivo como: Alzheimer y Esquizofrenia.

Receptor de Serotonina: 5-HT6 En modelos animales. Antagonistas del receptor bloquean los efectos de los ISSR. Agonistas pueden tener efectos similares a los antidepresivos

Receptor de Serotonina: 5-HT7 Presencia de ARNm del 5-HT7 en: *Hipotálamo *Tálamo *Hipocampo *Corteza También es expresado en vasos sanguíneos periféricos: produce relajación del músculo liso del colon humano.

Receptor de Serotonina: Gi

Receptor de Serotonina: 5-HT1A Núcleo de Rafe, Hipotálamo y Corteza Autorreceptor Agonistas y los Agonistas Parciales: tratamiento de la ansiedad. Puede afectar la respuesta de los ISRS

Receptor de Serotonina: 5-HT1B Vasos sanguíneos cerebrales Agonistas: Tratamiento de la Migraña Antagonistas: Mejora la memoria y procesos de aprendizaje Agonistas: Disminuyen el consumo de alcohol y potencian los efectos de la cocaína Se relaciona con comportamientos agresivos e impulsivos

Receptor de Serotonina: 5-HT1D Ganglios Basales, Sustancia Nigra, Vasos sanguíneos cerebrales Tratamiento de la Migraña

Receptor de Serotonina: 5-HT1E Corteza, Hipocampo, Amígdala Participa en procesos cognitivos y en la Memoria

Receptor de Serotonina: 5-HT1F Corteza, Sustancia Nigra, Vasos sanguíneos cerebrales Tratamiento de la Migraña

Receptor de Serotonina: 5-HT5 Neocorteza, Hipocampo, Cerebelo y Bulbo Olfatorio Existen dos isoformas el 5-HT5A y el 5-HT5B Control del Ritmo Circadiano y Humor LSD posee alta afinidad por este receptor

Receptor de Serotonina: 5-HT3 Canal selectivo de iones Conduce cationes mono y divalentes La activación por serotonina permite abrir este canal de iones y rápidamente activarlo

Receptor de Serotonina: 5-HT3 Se localiza en las neuronas pre y postsinápticas tanto del SNC como en el SNP. Se compone de cinco subunidades pseudosimétricas que rodean el canal central. Subunidades iguales: Homopentamérico (5-HT3A) Subunidades diferentes: Heteropentamérico (5-HT3B). Sólo el 5-HT3A es funcional en el SNC.

Receptor de Serotonina: 5-HT3 Altas expresiones en el SNC : *Núcleo espinal del nervio trigémino *Área postrema (zona gatillo de quimio-receptores) *Núcleo del tracto solitario También se encuentra en menores niveles en: Hipocampo, núcleo acumbens, putamen, núcleo caudado y amígdala.

Receptor de Serotonina: 5-HT3 Se han empleado antagonistas en: Tratamiento de las nauseas y émesis Síndrome del intestino irritable. No se utilizan agonistas porque inducen nauseas y provocan ansiedad.

Receptor de Serotonina: 5-HT3 Antagonistas de 5-HT3 similares a ondansetron (Zofran) Los agentes quimioterapéuticos inducen la liberación periférica de grandes cantidades de serotonina desde las células enterocromafines, las cuales estimulan receptores 5-HT3 en las aferencias vagales del núcleo del tracto solitario y en la zona gatillo de químio-receptores.

Receptor de Serotonina: 5-HT3 En el intestino receptores 5-HT3 median la neurotransmisión rápida del sistema nervioso entérico, estimula procesos de la mucosa de las neuronas mientéricas aferentes primarias. Antagonistas del receptor 5-HT3 son constipantes y han sido usados clínicamente en el tratamiento de la diarrea en el Sd de intestino irritable.

Receptor de Serotonina: 5-HT3 Este receptor puede estar involucrado en procesos cognitivos superiores. Los antagonistas podrían ser usados en el tratamiento de la esquizofrenia y en el abuso de psicoestimulantes

Receptor de Serotonina: 5-HT3 Ensayos clínicos muestran que antagonistas de receptores 5-HT3 tienen efectos ansiolíticos en humanos. Por lo tanto podría ser utilizado en el síndrome de abstinencia producido por diazepam, alcohol, nicotina y cocaína.

Conclusiones Los receptores de serotonina acoplados a las proteínas G son unos de los más importantes blancos terapéuticos. Los sistemas serotoninérgicos han sido conservados a través de la evolución, porque sus funciones están relacionadas con la supervivencia de las especies, como la alimentación, reproducción y homeostasis. En el progreso de la evolución los sistemas serotoninérgicos expandieron sus funciones en la regulación de los estados de ánimo y conocimientos.

Conclusiones los investigadores están rápidamente desarrollando y entendiendo los mecanismos regulatorios genéticos que provocan variabilidad en la expresión y función de estos receptores. Esos tipos de estudios pueden algún día llevar al desarrollo de nuevas terapias más efectivas basadas en secuencias especificas de aminoácidos de los receptores (terapia génica)

Conclusiones La serotonina ha tenido gran importancia en investigaciones sobre la contracción del músculo liso. Se ha descubierto muchas funciones de la serotonina en el SNC, incluyendo memoria, conocimiento, regulación del estado de animo y su papel en desordenes psiquiátricos. Falta mucho por conocer sobre los receptores y sobre las acciones de la serotonina. En el futuro probablemente se elucidarán nuevas funciones esenciales de los sistemas particulares de señalización de este neurotransmisor.