ESTUDIO DE LA INCIDENCIA DE HEPATOTOXICIDAD Y FACTORES DE RIESGO EN PACIENTES QUE RECIBEN TRATAMIENTO ANTITUBERCULOSO. EVALUACIÓN ECONÓMICA DE LA HEPATOTOXICIDAD FONDO DE INVESTIGACIÓN SANITARIA PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA EC07/90910 CONVOCATORIA DE AYUDAS DEL PROGRAMA DE PROMOCIÓN DE LA INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA Y EN CIENCIAS DE LA SALUD PARA LA REALIZACIÓN DE PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA DE CARÁCTER NO COMERCIAL CON MEDICAMENTOS DE USO HUMANO EN EL MARCO DEL PLAN NACIONAL DE I+D+I , DURANTE EL AÑO 2007

- Pacientes con síntomas de hepatotoxicidad - Pacientes con elevación <3 LSN los niveles de transaminasas hepáticas en analítica basal < 1 mes Primera evaluación 1 mes Protocolo de recogida de datos y toma muestra de sangre Evaluaciones sucesivas a los meses en función del tratamiento Evolución Normal Paciente que inicia terapia antiTBC Valoración analítica

OBJETIVOS  Determinar el riesgo de hepatotoxicidad y la frecuencia de alteraciones en las enzimas hepáticas asociado a tratamiento antituberculoso en pacientes tratados en terapia combinada.  Identificar los posibles factores genéticos y ambientales relacionados con una mayor o menor severidad de las lesiones.  Evaluar los probables factores modificadores de la respuesta.

RESULTADOS 34 pacientes (46%) Serv. Neumo 34 pacientes (46%) Serv.Infecc Otros servicios (8%) 84 pacientes Exclusión: 9 pacientes de monoterapia Muestra definitiva: 74 pacientes 150 casos de pacientes Exclusión: 66 pacientes por no tener muestra de sangre ni datos clínicos (ptes) 63 Pacientes evolución favorable (85%) 11 Pacientes daño hepático (15%) 5 hombres (45%) 6 mujeres (54%)

Variable Población de estudio (n:74) Grupo con evolución favorable (n:63) Grupo con daño hepático (n:11) SEXO 36 hombres (49%) 38 mujeres (51%) 31 hombres (49%) (86%) 32 mujeres (51%) (84%) 5 hombres (45%) (14%) 6 mujeres (54%) (16%) EDAD MEDIA 36,92 ± 12 años37,84 ± 13,35 años34,56 ± 11,87 años CARACT. ANTROPO MÉTRICAS 59,58 ± 11,05 Kg IMC=22,04 ±3,37 58,56 ± 10,33Kg IMC=22,7 ± 3,3 55,00 ± 15,5 Kg IMC=20,97 ± 6,8 RAZA 63 caucásicos (85%) 6 negra ( 8%) 5 latinoameric. (6%) 55 caucásicos (87%) (74%) 4 negra (6%) (5%) 4 Latinoameric. (6%) (5%) 8 caucásicos (73%) (11%) 2 negra (18%) (3%) 1 latinoameric. (9%) (1%) CARACTERISTICAS DE LA POBLACIÓN

PATOLOGÍAS ASOCIADAS Patologías Población de estudio Grupo con evolución favorable Grupo con daño hepático VIH NO59 (79,7%)53 (84,1%)6 (54,5%) SI15 (20,3%)10 (15,9%)5 (45,5%) VHB NO69 (93,2%)59 (85,5%)10 (90,1%) SI5 (6,8%)4 (6,3%)1 (9,1%) VHC NO66 (89,2%)55 (87,3%)11 (100%) SI8 (10,8%)8 (12,7%)0 (0%) HEPATOPATÍA PREVIA NO68 (91,9%)60 (95,23%)8 (72,72%) SI6 (8,1%)3 (4,76%)3 (27,27%)

Tipo de dañoNº PacientesSuspensión de fármacos Colestásico /mixto 8 pacientes (72,72%) RIF 4 casos PIR 1 caso Hepatocelular3 pacientes (27,27%) PIR 1 caso PIR+INH 2 casos TIPO DE DAÑO HEPÁTICO Tiempo hasta la aparición del daño< 2 meses

Grupo con evolución favorable Grupo con daño hepático 14,31±9,4725 ±19,11 Duración del ingreso hospitalario (días) Reingreso a causa de hepatotoxicidad37,5% de los que reciben tratamiento AUMENTO DEL GASTO SANITARIO

OBJETIVOS ALCANZADOS 1.- Creación de una base de datos que recoge información anonimizada de los pacientes, características bioquímicas y fármacos prescritos así como las sucesivas visitas control con las analíticas y perfil hepático correspondiente 2.- Recogida de datos mediante el cuestionario de calidad y de estancia hospitalaria así como otros gastos derivados de la enfermedad con el fin de realizar una valoración económica del la enfermedad hepatotóxica 3.- Creación de un plan de vigilancia de nuevos pacientes en colaboración con el Servicio de Microbiología y el de Farmacia de nuestro hospital 4.- Creación de una DNA-teca con el fin del posterior estudio de las características genéticas que predisponen a esta población al daño hepático 5.- Notificación de las reacciones adversas ocurridas como consecuencia del tratamiento farmacológico a la Agencia Española del Medicamento por medio de la Tarjeta Amarilla

1.La incidencia de hepatotoxicidad hallada en este estudio (15%) se encuentra en consonancia con los datos publicados (2-28%) 2. Existen factores que condicionan la aparición del daño hepático. Como la raza negra, VHB, VIH, el consumo de alcohol, padecer hepatopatía previa, padecer formas graves de TBC. CONCLUSIONES 3. No se ha encontrado asociación de la aparición del daño hepático en relación al esquema terapéutico empleado, dosis administradas, edad, sexo y características antropométricas. 4. El daño hepático producido por la terapia antiTBC está condicionada además de por factores extrínsecos por la susceptibilidad individual. 5.La hepatotoxicidad supone un gasto para el sistema sanitario

PERSPECTIVAS FUTURAS - Aumentar la potencia estadística del estudio ampliando el tamaño muestral. -Avanzar en el conocimiento de los polimorfismos genéticos de las enzimas involucradas en el metabolismo, detoxificación y transporte de estos fármacos, así como de los mecanismos de defensa celular y respuesta inmune. -Realizar un estudio de análisis amplio del genoma en colaboración con Serious Adverse Events Consortium