María Luz Pombo Consultor Temporal OPS RED PANAMERICANA PARA LA ARMONIZACIÓN DE LA REGLAMENTACIÓN FARMACÉUTICA –RED PARF- V CONFERENCIA Regulación de productos biológicos biotecnológicos en Latino América y el Caribe 19 Noviembre de 2008 Buenos Aires, Argentina María Luz Pombo Consultor Temporal OPS

INTRODUCCIÓN Los productos biológicos están definidos por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como medicamentos obtenidos a partir de microorganismos, sangre u otros tejidos, cuyos métodos de fabricación pueden incluir uno o más de los siguientes elementos: Crecimiento de cepas de microorganismos en distintos tipos de sustratos Empleo de células eucariotas Extracción de sustancias de tejidos biológicos, incluidos los humanos, animales y vegetales Productos obtenidos por ADN recombinante ó hibridomas y La propagación de microorganismos en embriones o animales, entre otros.

INTRODUCCIÓN Según la OMS, los medicamentos listados a continuación son considerados productos biológicos: Vacunas Alergenos Antígenos Hormonas Citocinas Enzimas Derivados de sangre y plasma humano Sueros inmunes Inmunoglobulinas Anticuerpos Productos de fermentación (incluyendo los elaborados mediante tecnología recombinante) Reactivos empleados para diagnóstico in vitro

INTRODUCCIÓN Actualmente, no hay una definición clara o uniforme de productos biotecnológicos, bioterapéuticos, biosimilares, por parte de diversos entes a nivel internacional considerados “de referencia” para los países de la Región, como son: OMS, ICH, EMEA, FDA, Health Canada, etc. Sin embargo, adicional a los documentos existentes de referencia, existen iniciativas por parte de la OMS y otros entes, dirigidos a la elaboración de guías generales sobre productos biosimilares: Grupo de trabajo (OMS) sobre regulación de productos biológicos terapéuticos Documento elaborado por Health Canada, sobre requisitos para el registro sanitario de “subsequent entry biologics”

INTRODUCCIÓN La Organización Panamericana de la Salud (OPS) ofrece soporte técnico en materia reguladora de productos biológicos biotecnológicos, a las Autoridades Nacionales Reguladoras (ANR) de los países miembros. Dentro de las iniciativas que la OPS ha desarrollado en este ámbito están: Noviembre, 2007, Uruguay: Reunión sobre desafíos en la regulación de productos biológicos biotecnológicos. Abril, 2008, Washington DC, USA: Revisión de la regulación actual de productos biológicos biotecnológicos en Latino América y el Caribe. Mayo, 2008, Seúl, Corea: Participación de la reunión “KFDA/WHO Simposium on regulatory evaluation of therapeutic biological medicines”. Junio, 2008, Boca Chica, República Dominicana: Primera reunión sobre regulación de estos productos en Latino América y el Caribe.

INTRODUCCIÓN En la Región de Latino América y el Caribe existen experiencias recientes que indican que la Región posee fortalezas para continuar desarrollando esfuerzos enfocados a la armonización del área reguladora de productos biológicos biotecnológicos. Ejemplo de ello es el desarrollo de guías armonizadas para el registro de vacunas, que han sido elaboradas por el grupo de trabajo de vacunas de la Red PARF.

REGULACIÓN ACTUAL DE PRODUCTOS BIOLÓGICOS BIOTECNOLÓGICOS EN LATINO AMÉRICA Y EL CARIBE

Abril, 2008, Washington DC, USA Revisión de la regulación actual de productos biológicos biotecnológicos en Latino América y el Caribe Una encuesta fue diseñada y enviada a un total de 27 países miembros de las Naciones Unidas de Latino América y El Caribe. Dicha encuesta fue desarrollada en inglés y español. Las preguntas se dirigieron a: Identificar las debilidades y fortalezas de las Autoridades Nacionales Reguladoras de la Región en relación a la evaluación de productos biológicos biotecnológicos: Establecer las diferencias entre las regulaciones actuales de cada país. Conocer la posición de los países acerca de la posibilidad del reconocimiento mutuo entre países de licencias otorgadas, así como también, condiciones de aceptabilidad y restricciones legales si las hubiese. vacunas, derivados sanguíneos, productos biotecnológicos, medicamentos biológicos terapéuticos, y biosimilares.

Países que respondieron al diagnóstico (17) Argentina Bolivia Brasil Chile Colombia Costa Rica Cuba Ecuador Guatemala Honduras México Nicaragua Panamá Perú República Dominicana Uruguay República Bolivariana de Venezuela

Abril, 2008, Washington DC, USA Revisión de la regulación actual de productos biológicos biotecnológicos en Latino América y el Caribe La mayoría de los países encuestados (75%) poseen regulaciones para productos biológicos. Sin embargo, en gran parte de estos no existen diferencias entre los documentos solicitados para el registro sanitario de vacunas, de hemoderivados, y/o productos biológicos terapéuticos. En el caso de Bolivia, Colombia, Costa Rica, Ecuador, Perú y República Dominicana, los documentos solicitados para productos farmacéuticos y productos biológicos son los mismos. De estos países, Bolivia, Ecuador y República Dominicana solicitan documentos adicionales para el registro sanitario de vacunas. En la mayoría de los países encuestados el registro sanitario debe ser renovado a los 5 años y el proceso involucra una revisión exhaustiva de documentos, a excepción de Chile, Cuba y Ecuador en donde es un proceso netamente administrativo.

Abril, 2008, Washington DC, USA Revisión de la regulación actual de productos biológicos biotecnológicos en Latino América y el Caribe La mayoría de los países encuestados no poseen definiciones especificas en sus regulaciones para estos productos. Una minoría de países encuestados poseen definiciones especificas en sus regulaciones locales: Vacunas (8), Hemoderivados (6), Productos Biotecnológicos (6), Biosimilares (2), Biológicos terapéuticos (3)

Abril, 2008, Washington DC, USA Revisión de la regulación actual de productos biológicos biotecnológicos en Latino América y el Caribe El 12% de los países encuestados han registrado productos biológicos biotecnológicos como biosimilares: Insulina humana recombinante Factores de coagulacion (II, VII, VIII, IX, X, XI) Factor activador de plasminogeno Fibrinogeno Inmunoglobulinas especificas Inmunoglobulina normal Albumina humana Estreptoquinasa Uroquinasa Enoxaparina sodica Eritropoyetina humana recombinante (alfa, beta) Filgrastim Lenograstim Interferon (alfa 2a, alfa 2b, beta 1a, beta 1b) Niseritida Sacharomyces sp Lactobacillus sp Factor estimulante de granulocitos

Abril, 2008, Washington DC, USA Revisión de la regulación actual de productos biológicos biotecnológicos en Latino América y el Caribe Las regulaciones actuales de Argentina, Brasil, la República Bolivariana de Venezuela y próximamente Costa Rica, consideran que todos los productos biológicos son NUEVOS, debido a su naturaleza y proceso de manufactura, en consecuencia, estudios completos de calidad, seguridad y eficacia son solicitados durante el proceso de registro sanitario. Así mismo, se requiere la remisión de: Argentina, Brasil, Chile y la República Bolivariana de Venezuela no aprueban el uso del termino “biosimilar” para productos biológicos. Estudios comparativos con el producto innovador Perfil de impurezas del principio activo y del producto final, y Estudios de no inferioridad cuando aplica.

Abril, 2008, Washington DC, USA Revisión de la regulación actual de productos biológicos biotecnológicos en Latino América y el Caribe Existe un gran interés por parte de los países encuestados en contar con documentos armonizados para el registro de productos biológicos biotecnológicos. No existe una tendencia clara en relación a implementar mecanismos de reconocimiento mutuo como una alternativa para el registro sanitario de productos biológicos biotecnológicos, en países con infraestructuras reguladoras que no están lo suficientemente desarrolladas. Se aclaró que el establecimiento de este tipo de mecanismos depende de cada gobierno y de las alianzas existentes entre países, tal es el caso de: Mercosur, Unión Aduanera de Centro América, Comunidad Andina de Naciones y el Alba, entre otros

Abril, 2008, Washington DC, USA Revisión de la regulación actual de productos biológicos biotecnológicos en Latino América y el Caribe El 41% de los países encuestados señalan no poseer bases legales para establecer el mecanismo de reconocimiento mutuo. Las regulaciones locales señalan la obligatoriedad de evaluar cualquier medicamento previo a su registro. Fueron señaladas ciertas condiciones como fundamentales para la aceptabilidad de mecanismos de reconocimiento mutuo: Establecimiento de documentos armonizados de registro para productos biológicos biotecnológicos. Otorgamiento de reconocimiento de la capacidad reguladora de las ANR de la Región, por parte de la OPS. Establecimiento de mecanismos regionales para la certificación de productos biológicos biotecnológicos.

Abril, 2008, Washington DC, USA Revisión de la regulación actual de productos biológicos biotecnológicos en Latino América y el Caribe La mayoría de las ANR encuestadas emplea las guías emitidas por la OMS como referencia para la evaluación de vacunas. La minoría de las ANR encuestadas conocen y/o emplean los documentos “de referencia” existentes durante la evaluación de hemoderivados y productos biológicos biotecnológicos.

NECESIDADES DE LAS ANR RELACIONADAS CON LA REGULACIÓN DE PRODUCTOS BIOLÓGICOS BIOTECNOLÓGICOS

Junio, 2008, Boca Chica, República Dominicana: Primera reunión sobre regulación de estos productos en Latino América y el Caribe. Un total de 15 países participó de esta primera reunión de ANR: El consenso de los países participantes concluyó que es necesario: ARGENTINA, BOLIVIA, BRASIL, CHILE, COLOMBIA, COSTA RICA, CUBA, ECUADOR, GUATEMALA, MEXICO, NICARAGUA, PANAMA, PERU, REPUBLICA DOMINICANA, Y LA REPUBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA Desarrollar una base de datos coordinada por la OPS/Washington DC y publicada en la página Web, con la lista de los biológicos biotecnológicos registrados y/o rechazados por organismos reguladores de los países participantes. Desarrollar un documento para el registro armonizado de estos productos, el cual se base en los requisitos actuales existentes en cada país y en el consenso emitido por los países respecto a dichos requisitos.

CONCLUSIONES

CONCLUSIONES La regulación de productos biológicos biotecnológicos enfrenta nuevos desafíos en comparación con la regulación de productos farmacéuticos convencionales. Los productos biológicos no se ajustan a los criterios establecidos para medicamentos genéricos: En la actualidad la procedencia o no, en el empleo de la definición de “BIOSIMILARES” para productos biológicos, así como también, el mecanismo seguido para su regulación, depende de la legislación vigente en cada país. Los productos biológicos no son idénticos por definición. Los productos biológicos son complejos en naturaleza y producción.

La tendencia mundial es hacia la armonización, sin embargo, a la fecha no existe un documento armonizado que permita regular a los productos biológicos biotecnológicos. Muchas gracias…