Francesc Puigventós, Isabel Coll Taller 1 Evaluación de la eficacia - Extracción de datos de los EECC - Variables - Selección de un comparador Francesc Puigventós, Isabel Coll Servei de Farmàcia H. U. Son Espases

¿Es más efectivo el nuevo tratamiento o es un equivalente terapéutico? El 1er punto clave: 1.Medicamentos con evidencias de equivalencia terapéutica 2.Medicamentos con evidencias de mayor eficacia/seguridad

¿Es más efectivo el nuevo tratamiento o es un equivalente terapéutico? Partiendo de los ensayos clínicos disponibles, determinar: 1-Magnitud y relevancia del resultado de eficacia ¿Ensayo de Superioridad? ¿Ensayo de Equivalencia o de No Inferioridad? 2-Validez interna 3-Validez externa y aplicabilidad 3

¿ De que va este taller? EECC Identificar los resultados y tipos de variables de los EECC Extracción de datos para elaborar un informe Valorar la relevancia clínica de los resultados del EECC Idoneidad del comparador Validez (PP, ITT)

Prácticas Ejemplos Horizon RE-LY

Práctica. Práctica: Ejemplo Ejemplo Ensayo doble ciego, controlado con placebo 3.889 pacientes (mujeres postmenopausicas de 65 a 89 años) con DMO (T score <2,5) en cuello femoral Con DMO (T score <1,5) + 2 fracturas vertebrales radiológicas Infusión IV de 5 mg de Acido Zoledrónico, una vez al año, durante 3 años Efecto de las infusiones anuales sobre el riesgo de fractura durante el periodo de 3 años

Práctica 1a ¿Es un estudio de superioridad, inferioridad o equivalencia?

Estudios de superioridad Estudios secuenciales: Análisis de no inferioridad, superioridad, equivalencia Tratamiento estándar superior Tratamiento nuevo superior -% +% Superior Equivalencia Inferior No-Inferior 0%

Tratamiento estándar superior Tratamiento nuevo superior El problema intelectual de la superioridad Tratamiento estándar superior Tratamiento nuevo superior RAR Superior estadísticamente -d + d Superior clínicamente Equivalente No-Inferior (equivalente o superior) Inferior estadísticamente Inferior clínicamente 0% Mínimo valor de relevancia clínica: valor delta en estudios de equiv o no inferioridad

¿Solución?

solución? Tamaño muestral En resultados no se especifica + Se compara con Placebo !

Práctica 1b *Continua, Cualitativa (tipo), Time to Event Identificar y anotar cuales son los objetivos principales, tipo de variable en que se expresan* y los resultados Id id de un objetivo secundario Id id de un objetivo de seguridad y *Continua, Cualitativa (tipo), Time to Event * RR, RRR, RAR, OR, HR, crudos,…

Forma de expresar los resultados en los ensayos clínicos Tipos de variables CUALITATIVAS (BINARIAS O DICOTOMICAS) Medidas absolutas: Reducción Absoluta del Riesgo (RAR) NNT Medidas relativas: Reducción Relativa del Riesgo (RRR) Riesgo Relativo (RR) Odds Ratio (OR) CONTINUAS O CUANTITATIVAS Medias, Medianas TIME TO EVENT (SUPERVIVENCIA) ”Tiempo transcurrido hasta la aparición de un suceso” Hazard ratio (HR)

Objetivos principales (1) Continua, Cualitativa (tipo), Time to Event (2) RR, RRR, RAR, OR, HR, crudos,…

Pistas Abstract Tablas de resultados Gráficos

Objetivos principales ¿Solución?

Objetivos principales

solución

Objetivo, variable y tipo solución Objetivo, variable y tipo

Objetivo, variable y tipo. Objetivo primario eficacia solución Objetivo, variable y tipo. Objetivo primario eficacia CUALITATIVAS (BINARIAS O DICOTOMICAS) Medidas absolutas: Reducción Absoluta del Riesgo (RAR) NNT Medidas relativas: Reducción Relativa del Riesgo (RRR) Riesgo Relativo (RR) Odds Ratio (OR) CONTINUAS O CUANTITATIVAS Medias, Medianas TIME TO EVENT (SUPERVIVENCIA) Hazard ratio (HR)

Objetivos principales

Medidas relativas: concepto de RRR El RRR es la diferencia en las proporciones de sucesos entre el grupo tratamiento y el grupo control, dividido por la proporción de sucesos en el grupo control. RRR = [ (B-A) / A ] x 100 A=Riesgo (incidencia, proporción) grupo control o Riesgo base = 10,9 % B= Riesgo (incidencia, proporción) grupo intervención = 3,3 % RRR = ( 3,3-10,9)/10,9 x 100 = 70 % Cuidado con forma de presentar los datos de eficacia

Objetivos secundarios ¿Solución?

solución

Objetivos secundarios solución Objetivos secundarios

Objetivo, variable y tipo Secundario de eficacia solución Objetivo, variable y tipo Secundario de eficacia CUALITATIVAS (BINARIAS O DICOTOMICAS) Medidas absolutas: Reducción Absoluta del Riesgo (RAR) NNT Medidas relativas: Reducción Relativa del Riesgo (RRR) Riesgo Relativo (RR) Odds Ratio (OR) CONTINUAS O CUANTITATIVAS Medias, Medianas TIME TO EVENT (SUPERVIVENCIA) Hazard ratio (HR)

Objetivos secundarios Serum C Telopeptide

Objetivos de seguridad ¿Solución?

Objetivo, variable y tipo Secundario de seguridad solución Objetivo, variable y tipo Secundario de seguridad Objetivos secundarios de seguridad Incremento creatinina sérica > 0,5 mg/dl Riesgo. Variable cualitativa binaria Pirexia Fibrilación auricular grave Otras,….

Objetivos de Seguridad

Resumen

Práctica 1c Extraer y presentar los resultados de los EECC en un informe Resultados principales

1-Para valorar mejor la magnitud y relevancia clínica de los resultados de eficacia Medidas relativas: Riesgo Relativo (RR) Reducción Relativa del Riesgo ( RRR) Odds Ratio (OR) Hazard Ratio (HR) Medidas absolutas: Reducción Absoluta del Riesgo (RAR) Número Necesario a Tratar (NNT) Resultados de eficacia grupo estudio y grupo control (%) RAR NNT La RAR (Reducción Absoluta del Riesgo o Diferencia de Riesgo o Riesgo atribuïble ). És la diferencia de proporciones de un acontecimiento entre el grup control y el grupo intervención. NNT=100/RAR Número necesario de pacientes a tratar con el nuevo tratamiento para producir una unidad adicional de eficacia.

¿Cómo presentar los datos de los ensayos publicados?

Variables binarias: Lo más habitual 100/(B-A)

Concepto y Cálculo de la RAR y NNT • Diferencia de proporciones de un suceso entre el grupo intervención y el grupo control • Diferencia de eficacia entre los grupos estudiados Pacientes con Fracturas vertebrales morfométricas Zoledrónico: 3,3% Placebo:10,9% RAR: 3,3%-10,9% = -7,6% NNT: Número necesario de pacientes a tratar con el nuevo fármaco para producir una unidad adicional de eficacia. Expresa el grado de esfuerzo necesario para conseguir una unidad adicional de eficacia Pacientes con Fracturas vertebrales morfométricas NNT = 1 /RAR (100/RAR) NNT = 100/7,6 = 13,1

¿Solución?

Eficacia principal 1

MADRE 4.0. Variables “time to event”. Obtención de NNT/RAR a partir de HR

MADRE 4.0. Variables “time to event”. Obtención de NNT/RAR a partir de HR Hoja de cálculo de López-Briz-Iz http://gruposdetrabajo.sefh.es/genesis/genesis/Enlaces/CalculadoraNNTdesdeHR(LopezBriz-iz)_2012.xls

Eficacia principal 2

solución Seguridad

Práctica 1d Extraer y presentar los resultados de los EECC Con IC 95% Uso de calculadoras

Con CASPe Práctica

Fracturas vertebrales solución Fracturas vertebrales Con CASPe

Fibrilación auricular grave solución Fibrilación auricular grave Con CASPe NND p<0,05

Calculadoras: Algunas observaciones

MADRE 4.0. Variables “time to event”. Obtención de NNT/RAR a partir de HR Hoja de cálculo de López-Briz-Iz http://gruposdetrabajo.sefh.es/genesis/genesis/Enlaces/CalculadoraNNTdesdeHR(LopezBriz-iz)_2012.xls

Práctica 2

Práctica 2 Práctica: Ejemplo Ejemplo Ensayo aleatorizado que compara Dabigatrán 110 mg, Dabigatrán 150 mg y Warfarina en dosis ajustada Ciego entre las dosis de Dabigatrán, no ciego para Warfarina 18.113 pacientes con fibrilación auricular y riesgo de ictus. Mediana de seguimiento 2 años. Resultado principal de eficacia: ictus o embolismo sistémico Resultado principal de seguridad: hemorragia grave

Práctica 2a ¿Es un estudio con análisis superioridad, inferioridad o equivalencia? ¿Es un estudio secuencial?

Estudios de superioridad Estudios secuenciales: Análisis de no inferioridad, superioridad, equivalencia Tratamiento estándar superior Tratamiento nuevo superior -% +% Superior Equivalencia Inferior No-Inferior 0%

¿Solución?

Práctica 2b *Continua, Cualitativa (tipo), Time to Event Identificar y anotar cuales son los objetivos principales, tipo de variable en que se expresan* y los resultados Id id de un objetivo secundario Id id de un objetivo de seguridad y *Continua, Cualitativa (tipo), Time to Event * RR, RRR, RAR, OR, HR, crudos,…

Objetivo principal de eficacia (1) Continua, Cualitativa (tipo), Time to Event (2) RR, RRR, RAR, OR, HR, crudos,…

Forma de expresar los resultados en los ensayos clínicos Tipos de variables CUALITATIVAS (BINARIAS O DICOTOMICAS) Medidas absolutas: Reducción Absoluta del Riesgo (RAR) NNT Medidas relativas: Reducción Relativa del Riesgo (RRR) Riesgo Relativo (RR) Odds Ratio (OR) CONTINUAS O CUANTITATIVAS Medias, Medianas TIME TO EVENT (SUPERVIVENCIA) ”Tiempo transcurrido hasta la aparición de un suceso” Hazard ratio (HR)

Objetivo principal ¿Solución?

Objetivo, variable y tipo. Objetivo primario eficacia solución Objetivo, variable y tipo. Objetivo primario eficacia

Objetivo, variable y tipo. Objetivo primario eficacia solución Objetivo, variable y tipo. Objetivo primario eficacia CUALITATIVAS (BINARIAS O DICOTOMICAS) Medidas absolutas: Reducción Absoluta del Riesgo (RAR) NNT Medidas relativas: Reducción Relativa del Riesgo (RRR) Riesgo Relativo (RR) Odds Ratio (OR) CONTINUAS O CUANTITATIVAS Medias, Medianas TIME TO EVENT (SUPERVIVENCIA) Hazard ratio (HR) ? 67

Objetivo principal de eficacia

Objetivos secundarios ¿Solución?

Objetivos secundarios de eficacia

Variables secundarias Eficacia

Objetivos de eficacia RE-LY Erratum (nov 2010) 73

Objetivos de seguridad ¿Solución?

Seguridad

Variables secundarias Seguridad

Práctica 2c Extraer y presentar los resultados de los EECC Resultado principal Muerte por cualquier causa Infarto de miocardio

Extraer los datos de resultados ¿Solución?

¿Cómo presentar los datos de los ensayos publicados?

RAR y NNT «anualizado» NNT pacientes-año: 168 (IC95% 122-310) -Es muy frecuente que en los ensayos de cardiovascular se presenten los resultados en tasas de incidencia acumuladas por 100 pacientes-año, a partir del cual se puede calcular el NNT (IC95%) en función del HR (IC 95%). El NNT obtenido se refiere no al total de pacientes sino a “pacientes-año”. Por ejemplo si el NNT es 168, quiere decir que por cada 168 pacientes-año tratados con el fármaco se consigue evitar un evento en un paciente.

MADRE 4.0. Variables “time to event”. Obtención de NNT/RAR a partir de HR

RAR y NNT «anualizado» presentar conjunta de resultados Con hoja de cálculo Lopez-Briz-Iz

¿Es más efectivo el nuevo tratamiento o es un equivalente terapéutico? Partiendo de los ensayos clínicos disponibles, determinar: 1-Magnitud y relevancia del resultado de eficacia ¿Ensayo de Superioridad? ¿Ensayo de Equivalencia o de No Inferioridad? 2-Validez interna 3-Validez externa y aplicabilidad 84

VALIDEZ

VALIDEZ INTERNA DE UN ENSAYO CLÍNICO Permitir asegurar que el efecto observado es debido a la diferente intervención que han recibido los grupos, y no a otros factores que puedan haber llevado a una falsa conclusión A)ASPECTOS BÁSICOS Se consideran tres aspectos básicos para que un ensayo clínico tenga un buen nivel de validez interna: 1-Asignación aleatoria 2-Seguimiento exhaustivo de todos los sujetos 3-Análisis por intención de tratar.

Preguntas para establecer la validez externa: VALIDEZ EXTERNA DE UN ENSAYO CLÍNICO ¿Considera adecuado el comparador? ¿Son importantes clínicamente los resultados? ¿Considera adecuada la variable medida utilizada? ¿Considera adecuados los criterios de inclusión/exclusión de los pacientes ¿Cree que los resultados pueden ser aplicados directamente a la práctica clínica? Otros sesgos o limitaciones encontradas en el estudio

Práctica 4 Validez : comparador, variable empleada, relevancia clínica del resultado Ensayo Horizon Ac Zoledrónico en osteoporosis Ensayo RELY Dabigatrán en FA Ensayo Rocket AF Rivoroxabán en FA Ensayo Novotna Cannabinoides en espasticidad esclerosis

¿Solución?

¿Es más efectivo el nuevo tratamiento o es un equivalente terapéutico? El 1er punto clave: 1.Medicamentos con evidencias de equivalencia terapéutica 2.Medicamentos con evidencias de mayor eficacia/seguridad 90

¿Es más efectivo el nuevo tratamiento o es un equivalente terapéutico? solución Ensayo Horizon: Comparador: Placebo Variable: Fracturas cadera, fracturas vertebrales ITT RAR: Cadera -1,1% ; Vertebrales: -7,6 % (a los 3 años) NNT: Cadera: 98; Vertebrales: 13 (a los 3 años) ¿Es más efectivo el nuevo tratamiento o es un equivalente terapéutico?

¿Es más efectivo el nuevo tratamiento o es un equivalente terapéutico? solución Ensayo RELY: Comparador: warfarina con un TRT (tiempo en Rango Terapéutico) del 64% Variable: Ictus o embolismo sistémico ITT. RAR: Dabigatran 150 mg: 1,11%/año vs 1,71%/año (-0,6 %/año) NNT: 168 pacientes-año ¿Es más efectivo el nuevo tratamiento o es un equivalente terapéutico?

¿Es más efectivo el nuevo tratamiento o es un equivalente terapéutico? solución Ensayo RELY: Comparador: warfarina con un TRT (tiempo en Rango Terapéutico) del 64% Variable: Ictus o embolismo sistémico ITT. RAR: Dabigatran 150 mg: 1,11%/año vs 1,71%/año (-0,6 %/año) NNT: 168 pacientes-año Ensayo Rocket AF: Comparador: warfarina con un TRT (tiempo en Rango Terapéutico) del 55% ITT, PP, Seguridad RAR: No diferencias ITT. RAR en PP 1,7%/año vs 2,2%/año (-0,5% /año) NNT en PP: 218 pacientes-año ¿Es más efectivo el nuevo tratamiento o es un equivalente terapéutico?

Gracias

Magnitud Ensayo Novotna

Magnitud Ensayo Novotna

Magnitud Ensayo Novotna Primary analysis: spasticity 0–10 NRS Phase B Over the course of the 12-week double-blind, randomized phase, the mean spasticity score had further improved in the active treatment group by 0.04 units, from a baseline score of 3.87 points. In the placebo group, there was a mean deterioration of 0.81 from a baseline score of 3.92 points. The estimated treatment difference between the two groups in mean spasticity NRS was 0.84 points (95% CI: 1.29 to 0.40). This difference was highly statistically significan (P = 0.0002 Phase A The mean change in spasticity 0–10 NRS score at the end of the 4-week single-blind treatment with nabiximols was a decrease (improvement) of 3.01 (±SD = 1.38) points (from a baseline score of 6.91 ± 1.25 to a score of 3.9 ± 1.51 points)