Fisiopatología general del sistema endocrino Misión y funciones del sistema endocrino Mecanismos de acción hormonal. Sistema ligando-receptor Fisiopatología de los trastornos hormonales Transmisión de las señales a la célula. Trastorno de sensibilidad a las hormonas. Clasificación de los trastornos del sistema endocrino.

Funciones controladas por el Sistema Endocrino Crecimiento y desarrolloDivisión y diferenciación celular ReproducciónDesarrollo de órganos sexuales; caracteres sexuales 2º; gametogénesis; ciclo menstrual Conducta sexual Función corporalEfectos hormonales Respuesta al estrés Reacción general de adaptación Conducta social Homeostasis del medio interno Control de procesos digestivos Presión sanguínea; excreción de agua Concentración sanguínea de glucosa, minerales, gases, hidrogeniones y células sanguíneas Conducta alimentaria Producción, utilización y almacenamiento de energía Metabolismo intermediario

Mecanismos de acción hormonal Célula endocrina Célula diana Sistema de transporte R R

El sistema endocrino está formado por células secretoras especializadas Además de las glándulas endocrinas existen otros órganos que contienen células secretoras. Cuando fracasa la función principal de ese órgano puede fracasar también su función endocrina. ¿Cree que este puede ser el caso de…  las gónadas?  del riñón?.  del páncreas?  la piel?.

Hipotálamo Hipófisis Tiroides Paratiroides Timo Testes Adrenal Páncreas Riñón Ovario Útero Glándulas y órganos que contienen tejido endocrino

Hipotálamo Tiroides Hígado, hueso y partes blandas Corteza adrenal Ovarios o Testículos Ovarios o Testículos Mama y GH TSH Prolactina LH/FSH ACTH Organización en cascada de los ejes neuroendocrinos

Mecanismos de control hormonas: retroalimentación Sistema 1 Sistema 2 + Sistema 1 Sistema 2 - Sustancia 1 Sustancia 2 + +

Características que deben cumplir los órganos endocrinos Contienen células secretoras especializadas Responden a estímulos endocrinos, nerviosos o metabólicos Liberan hormonas con acciones especificas sobre células concretas Su patología produce alteraciones funcionales y/o estructurales

La química de las hormonas La mayoría de las hormona, no todas, se almacenen en gránulos de secreción intracelulares; viajan libres por el plasma; y no entran en sus células diana sino que se unen a receptores de membranas. ¿A qué categoría química que cree que pertenecen la mayoría de las hormonas?  Son derivados de ácidos grasos  Son péptidos o proteínas  Son derivados de aminoácidos  Son derivados del colesterol

Clasificación de las hormonas según su naturaleza química Aminas (Derivados de Aa) Adrenalina (  tirosina) Noradrenalina (  tirosina) Dopamina (  tirosina) Triyodotironina (T 3 ) (  tirosina) Tiroxina (T 4 ) (  tirosina) Histamina (  histidina) Melatonina (  triptófano) Serotonina (  triptófano) Esteroides (Derivados de colesterol) Testosterona 5-  -dihidrotestosterona (DHT) Estradiol Progesterona Cortisol Aldosterona 1,25 dihidroxicolecalciferol Péptidos (<20 Aa) TRH (3) Oxitocina (8) ADH (8) Angiotensina II (8) GnRH (10)  MSH (13) Sonatostatina (14) Gastrina (17)  -endorfina (17) Proteínas (>20 Aa) CCK (22)  -MSH (22) VIP (28) Glucagón (29)  -endorfina (31) Calcitonina (32) Secretina (33) ACTH (39) GHRH (40) CRH (41) Insulina (50) PTH (84)  -LPH (58)  -LPH (91) PRL (199) LH (204) FSH (210) TSH (211) Leucotrienos (Derivados de ác grasos) Prostaglandinas Leucotrienos Tromboxanos

Hormonas bajo control Los órganos endocrinos no sólo responden sino que están controlados por mecanismos de tipo hormonal, metabólico o nervioso. ¿Cree que estos mecanismos forman parte de sistemas complejos que…  integran señales neurológicas y hormonales  se organizan en cascada  Amplifican la señal hormonal  utilizan retroalimentación negativa en ciertos momentos y positiva en otros

Centros superiores del SNC Hipotálamo Hipófisis Glándulas diana Centros superiores del SNC Hipotálamo Hipófisis Glándulas diana fM femto ( ) pM pico ( ) nM nano (10 -9 )  M micro (10 -6 ) Amplitud Frecuencia Amplificación en cascada de la producción hormonal

Célula endocrinaCélula neurotransmisora R R R R R R R R R Autocrina Auto- crina Paracrina Célula diana de hormonas Célula diana de hormonas y neurotransmisores Axón Vaso sanguíneo Actuación de hormonas y neurotransmisores

Basal (preexistente) Respuesta a hormona 1 Respuesta a hormona 2 Respuesta a ambas hormonas Función celular (% del máximo) Representación de una respuesta sinérgica hormonal sinérgica

Características que deben cumplir las hormonas Mensajeros químicos secretados por células endocrinas en cantidades muy pequeñas Actúan sobre distintos tipos celulares siempre que tengan moléculas de reconocimiento específico (receptores) Sustancia que liberada por una célula actúa sobre otra tanto cercana como lejana, independientemente de la vía empleada para su transporte Actúan sobre células de tejidos específicas catalizando reacciones preexistentes Su secreción está controlada por mecanismos endocrinos, metabólicos o nerviosos

Sistema ligando/receptor Célula endocrina Célula diana R R

Basal   Regulación descendente normal   Regulación descendente excesiva   Regulación descendente deficiente   Receptor EfectorRespuesta REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN DE RECEPTORES

Características que deben cumplir los receptores hormonales Proteínas celulares, localizadas en la membrana o en el interior de la célula Transmiten información al interior de la célula Discriminan entre pequeñas variaciones de concentración hormonal Reconocen su hormona entre millones de moléculas

Hipofunción Hiperfunción Destrucción Bloqueo Degradada Estimulación Anticuerpos Antagonistas Hormona Prohormona Glándula Receptor Defectos congénitos de la síntesis hormonal

Hipofunción Hiperfunción Producción ectópica Iatrogenia Degradada Bloqueo Tumor/hiperplasia Anticuerpos Hormona Prohormona Glándula Receptor Destrucción Bloqueo Degradada Estimulación Anticuerpos Antagonistas Defecto congénito Estimulación autoinmune

G Enzima Canal iónico Enzima o canal Tipos de receptores hormonales (a) (b) (c) (d)

G EFECTOR Segundos mensajeros Proteín-cinasas Fosforilación de enzimas Fosforilación de factores de trascripción Cambios metabólicos inmediatos Variaciones en la Trascripción génica, Proliferación Receptores unidos a proteinas G

H 1 R 1 G 1 E 1 H 2 R 2 G 2 E 2 HormonaReceptor Proteína mediadora Efector Conversación entre distintos componentes del sistema ligando/receptor

Ligando Tipo de acción (receptor) Sistema de respuesta ERH Efecto Efecto biológico Agonista Agonista parcial- antagonista parcial Cortisol Glucocorticoide Mineralocorticoide ERG/APIAgonista ERMAgonista Progesterona Progestágeno Glucocorticoide ERPAgonista ERGAgonista parcial Estrógenico EREAntagonista APIAgonista Agonista mixto- antagonista mixto Tamoxifeno Espironolactona Mineralocorticoide Androgénico ERMAntagonista ERAAntagonista Antagonista Relación Ligando/efecto biológico

HSP R R Membrana plasmática Membrana nuclear ERH TATA HH R R H HH R R HSP SEÑALIZACIÓN A TRAVÉS DEL COMPLEJO ESTEROIDE-RECEPTOR H: hormona R: receptor HSP: heat shock protein ERH: elemento de respuesta hormonal RNAm: RNA mensajero Trancripción: producción de RNA a partir de un gen Núcleo de factores de transcripción Alteración de fase nucleosómica/ estructura cromatínica Proteína RNAm AAAA me G Pre-RNAm

Transmisión de señales a la célula La unión de L-R regula la transcripción génica – El Receptor es un factor de transcripción – El Receptor regula un 2º mensajero  expresión génica La unión de L-R regula el flujo de iones – El Receptor es un canal iónico – El Receptor genera un 2º mensajero  abre un canal La unión de L-R regula una enzima – El Receptor es una enzima – El Receptor regula un enzima, vía proteína G

Hormona Receptor Efector Respuesta Defecto Célula diana Daño tisular Estimulación Daño tisular Pseudo-Hipofunción Pseudo-Hiperfunción

PATOLOGÍA CAUSADA POR MUTACIONES EN LOS RECEPTORES DE MEMBRANA O SU SISTEMA EFECTOR GerminalPérdida de función R-Vasopresina V 2 R-ACTH Sensor de calcio DIN familiar ACTH-resistencia al familiar Hipercalcemia hipocalciúrica R-TSH R-LH Germinal Somática Germinal Ganancia de función Hipertiroidismo familiar Nódulo tiroideo caliente Pubertad precoz  familiar Polimorfismo R-3R-3 DM tipo 2 + obesidad Trastorno post-receptor Célula implicada DisfunciónProteína mutadaDisfunción del receptor Proteína Gs-  GerminalPérdida de funciónPseudohipoparatiroidismo Ganancia de función Somática Embrionaria Acromegalia Nódulo tiroideo caliente McCune-Albright Activación Proteína Gi-  ¿Tumor ovárico? ¿Tumor corticoadrenal? Variaciones en la regulación del receptor ?? Proteína Gs- 

MAQUINARIA DE INACTIVACIÓN DE MENSAJES Respuesta Proteína mediadora  Efector 2  Receptor  Hormona Respuesta  Efector 2  Receptor  Hormona

ReceptorTrastornoHerencia R- vitamina DRaquitismo resistente a Vitamina DAR R- de hormonas tiroideasResistencia a las hormonas tiroideasAD R- de andrógenosInsensibilidad a andrógenosLigado al X R- de andrógenosCáncer de próstataMS R- de estrógenosResistencia a los estrógenosAR R- de estrógenosCáncer de mama tamoxifeno-resistente MS R- de glucocorticoidesResistencia a los glucocorticoidesAD R- de ácido retinoicoLeucemia promielocítica Translocación PATOLOGÍA CAUSADA POR MUTACIONES EN RECEPTORES NUCLEARES AR: autosómico recesivo; AD: autosómico dominante; MS: mutación somática (mutación que afecta a una célula madura ya diferenciada)

Estados de deficiencia hormonal - Defectos específicos en la biosíntesis hormonal - Destrucción glandular - Trastornos extraglandulares Clasificación de los trastornos endocrinos Estados de hiperfunción hormonal - Tumores - Hiperplasia - Estimulación autoinmune - Administración de hormonas exógenas Defectos en la sensibilidad a las hormonas - Resistencia a las hormonas - Hiperrespuesta primaria Trastornos no hormonales de las glándulas endocrinas

XXXXXX Introducción:  1ª posibilidad  2ª Posibilidad.  3ª Posibilidad. 

XXXXXX Introducción:  1ª posibilidad  2ª Posibilidad.  3ª Posibilidad. 

Estados de deficiencia hormonal - Defectos específicos en la biosíntesis hormonal - Destrucción glandular - Trastornos extraglandulares Clasificación de los trastornos endocrinos Estados de hiperfunción hormonal - Tumores - Hiperplasia - Estimulación autoinmune - Administración de hormonas exógenas Defectos en la sensibilidad a las hormonas - Resistencia a las hormonas - Hiperrespuesta primaria Trastornos no hormonales de las glándulas endocrinas

Dominio de unión COOH NH 2 Dominio de unión Dominio tirosina cinasa Proteína accesoria con dominio tirosina cinasa Guanidil ciclasa Dominio similar a cinasa Receptor con siete dominios transmenbrana (pe.  y  -adrenérgico; catecolaminas LH, ACTH, PTH, dopamina, glucacón) Receptor de factores de crecimiento (pe. EGF, IGF, insulina) Receptor de citocinas (pe. GH, PRL) Receptor guanilato-ciclasa (pe.PAN) TIPOS DE RECEPTORES HORNALES DE MEMBRANA PAN: péptido atrial natriurético EGF:factor de crecimiento epidérmico IGF: factor de crecimiento similar a la insulina GH: hormona de crecimiento PRL: prolactina LH:hormona luteinizante ACTH: adrenocorticotropina PTH: h. paratiroidea

Transmisión de señales a la célula La unión de L-R regula la transcripción génica – El Receptor es un factor de transcripción – El Receptor regula un 2º mensajero  expresión génica La unión de L-R regula el flujo de iones – El Receptor es un canal iónico – El Receptor genera un 2º mensajero  abre un canal La unión de L-R regula una enzima – El Receptor es una enzima – El Receptor regula un enzima, vía proteína G

Receptor con siete dominios transmenbrana (pe.  -adrenérgico; catecolaminas) Receptor de factores de crecimiento (pe. EGF) Receptor de citocinas (pe. GH) Receptor guanilil ciclasa (pe.PAN) Dominio de unión Dominio tirosina cinasa Proteína accesoria con dominio tirosina cinasa Dominio similar a cinasa Guanilil ciclasa

H H H H H HSP R R R R R R Membrana plasmática Membrana nuclear Proteína RNAm me G AAAA Pre-RNAm TATA ERH Corazón de factores de transcripción Alteración de fase nucleosómica/ estructura cromatínica H H H H H HSP R R R R R R Membrana plasmática Membrana nuclear Proteína RNAm me G AAAA Pre-RNAm TATA ERH Núcleo de factores de transcripción SEÑALIZACIÓN A TRAVÉS DEL COMPLEJO ESTEROIDE-RECEPTOR

G Enzima Canal iónico Enzima o canal FAMILIAS DE RECEPTORES

H H H R R R      // // // E E GDP GTP GDP GTP TRANSDUCTORES PROTEÍNA G (a) (b) (c) (d) (e)

H H H H H HH H HH R R COMPONENTES DEL SISTEMA ENDOCRINO

H H H H H HH H HH R R (a) (b) (c)

Degradada Prohormona Glándula Hormona ReceptorEfectorRespuesta Destrucción Bloqueo Tumor Hiperplasia Producción ectópica Iatrogenia Bloqueo Estimulación Anticuerpos Antagonista s Defecto Anticuerpos Daño tisular Célula diana Hipofunción Hiperfunción Bloqueo Daño tisular Estimulación

“UNA HORMONA SERÍA CUARQUIER SUSTANCIA QUE LIBERADA POR UNA CÉLULA ACTUASE SOBRE OTRA CÉLULA, TANTO CERCANA COMO LEJANA, E INDEPENDIENTEMENTE DE LA SINGULARIDAD O UBICUIDAD DE SU ORIGEN Y SIN TENER EN CUENTA LA VÍA EMPLEADA PARA SU TRANSPORTE, SEA ESTA CIRCULACIÓN SANGUINEA, FLUJO AXOPLÁSMICO O ESPACIO INTERSTICIAL”. Guillemin (1977)

        Basal Regulación descendente normal Regulación descendente excesiva Regulación descendente deficiente Receptor Efector Respuesta TRASTORNOS DE LA SENSIBILIDAD A LAS HORMONAS

ACCIONES DE HORMONAS Y NEUROTRANSMISORES, Y SUS INTERRELACIONES H H H H H H H H H HH H H H H H H H H H N N N N N N N R R RR RR R R R Autocrina Auto- crina Célula endocrina Célula diana de hormonas Paracrina Vaso sanguíneo Célula neurotransmisora Axón Célula diana de hormonas y neurotransmisores

Degradada Prohormona Glándula Hormona ReceptorEfectorRespuesta Destrucción Bloqueo Tumor Hiperplasia Producción ectópica Iatrogenia Bloqueo Estimulación Anticuer pos Antagoni stas Defecto Anticuerpos Daño tisular Célula diana Hipofunción Hiperfunción Bloqueo Daño tisular Estimulación

H H H R R R      // // // E E GDP GTP GDP GTP TRANSDUCTORES PROTEÍNA G

Control de la secreción hormonal Hipotálamo Hipófisis Otras glándulas SNC Efectos sistémicos Patrón pulsátil Estímulos específicos

Control de la secreción hormonal Hipotálamo Hipófisis Otras glándulas SNC Efectos sistémicos Patrón pulsátil Estímulos específicos

Mecanismo de acción hormonal Célula endocrina Célula diana Sistema de transporte RR

Célula endocrinaCélula neurotransmisora R R R R R R R R R Autocrina Auto- crina Paracrina Célula diana de hormonas Célula diana de hormonas y neurotransmisores Axón Vaso sanguíneo Liberación de hormonas y neurotransmisores

Respuesta autoinmune alterada Inmuno- moduladores Hormona clásica Sistema Inmune  Enfermedad autoinmune Sistema Endocrino    RELACIÓN ENTRE LOS SISTEMAS INMUNE Y ENDOCRINO