DESAYUNO DE TRABAJO S.P.B.U Dra. María Boussard Rodríguez

DEPRESIÓN BIPOLAR ENCRUCIJADA CLÍNICA Dra María Boussard

Problemas de diagnóstico Variaciones históricas en la conceptualización: DIMENSIONAL CATEGORIAL

Problemas de diagnóstico DIMENSIONAL Manía-Hipomanía-Estados Mixtos-Depresión-Temperamentos del humor Según la polaridad en que se afecten los dominios * HUMOR * PENSAMIENTO * ACTIVIDAD

Problemas de diagnóstico CATEGORIAL: DSM ICD T. Humor: Depresivo Bipolar I Bipolar II National Institute of Mental Health Collaborative Depression Study reportó: -concordancia en historia familiar -distribución diferente según el género -tendencia a estabilidad diagnóstica en cada subtipo.

Problemas de diagnóstico En la práctica clínica encontramos limitaciones. los pacienten no “calzan” los estados mixtos desdibujan las franjas Retoman el espectro Akiskal, Gahemi et al. - edad de inicio similar para TB I y TB II - core fenomenológico similar en M e H frecuente ocurrencia de H en TB I gradación sintomática con más severidad depresiva en TB II y maníaca en TB I.

Actualmente Postura que acepta ambas aproximaciones: Conceptualiza que sobre un continuo espectral existen categorías sobreimpresas de casos arquetípicos en puntos específicos a lo largo del espectro. Vieta- Gahemi- Baldessarini- Benazzi y otros

Continúan controversias “Tr. Bipolar Juvenil” no hay consenso Fenotipo confundible con TDM y F20 Los estudios de investigación incluyen distintos perfiles de pacientes.

Depresión Bipolar Típicamente la enfermedad B se inicia con sintomatología inespecífica seguida de depresión. Promedio 2 años después aparece H o M. Inicio generalmente en adolescencia. El diagnóstico se tarda 10 años. No es raro un retraso mucho mayor y la administración de AD convencionales La esencia de la dificultad diagnóstica está en nuestra inhabilidad de separar TDM de TB únicamente por perfil sintomatológico.

Rasgos comparativos DB y DM Aspectos Rasgos de bipolaridad ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Fenomenología Síntomas atípicos Irritabilidad Melancolía Agitación o retardo psicomotor Curso Episodios breves de depresión Comienzo en edades tempranas Patrón de recurrencia o ciclado Respuesta a AD Tolerancia Mayor tendencia a: Inducción de viraje ciclado rápido o E. mixto

Identificadores tempranos y marcadores biológicos Identificadores tempranos y marcadores biológicos. Goodwin- Hirschfeld- Mitchell- Malhi-Vieta-Bloomberg Afectación cognitiva temprana en adultos Identificación del déficit cognitivo bipolar en niños y adolescentes. Marcadores por neuroimagen funcional: aumento del volumen de amígdala, disfunción cortical prefrontal ventral y anormalidades frontoestriatales.

Suicidalidad Kessler- Tondo- Goodwin- Baldessarini Los pacientes B se suicidan 30-60 veces más que la pob gral . 20% de pacientes no tratados se suicidan IAE/suicidio es 3:1 para TB y 35:1 pob gral Mayor riesgo en fase depresiva y mixta.

Tratamiento Review BIPOLAR DISORDER junio 2009 Gin S Malhi, Danielle Adams y M. Berk. Incluyeron RCT, metanálisis, reviews Cochrane, libros y reportes gubernamentales. La síntesis de la evidencia disponible fue resumida y graduada según los niveles de evidencia del National Health and Medical Research Council

Criterios de niveles de evidencia NHMRC Nivel I Evidencia obtenida de la revisión de todos los estudios controlados randomizados. Nivel II E obtenida de por lo menos 1 estudio controlado randomizado apropiado. Nivel III Estudios prospectivos bien diseñados (controlado y no aleatorio), estudios comparativos con controles corrientes (no aleatorios), casos control o series de tiempo interrumpido con grupo control. Nivel IV Serie de casos con post test o pre/post-test. Nivel V Opinión de expertos.

Litio eficacia aguda Primeros estudios mostraron superior al Pbo para DB, críticas- muestras pequeñas y corto plazo; interrupción abrupta de Li Metanálisis recientes (Goodwin, Watanabe) muestran la eficacia de Li en DB y DU Litemias = o > 0,8 meq/l Mejor respuestas cuando hay historia fliar de TB o directamente es un TB. Latencia de 6 a 8 semanas Los EMBOLDEN no exigieron litemias de 0,8 EN SUMA: el Li ha demostrado suficiente eficacia para tratamiento agudo de DB

Litio eficacia en mantenimiento Reconocible h Recuperación d D Recurrencia Los trabajos que muestran al Li más antimaníaco pueden tener inadecuada selección de pacientes.

Litio efectos adversos Mejorables con ajustes posológicos y/ dosis. β bloqueantes – temblor preparaciones tópicas – piel diuréticos – edema, polidipsia y poliuria cambio del preparado, fibras- tr gastroint. T4 – hipotiroidismo (1/3 de los pacientes) Más de 10 años 20% alteración renal ( una minoría irá a la IR)

ANTICONVULSIVANTES VALPROATO Eficacia en fase aguda pocos trabajos. E. abierto 2001 Ketter en ptes vírgenes de tratamiento (TB II). RCT Davis & Bertolucci 2005 y RCT 2007 Gahemi muestran superioridad frente al Pbo.

VALPROATO Eficacia en mantenimiento Un solo RCT Bowden- Calabrese y Mc Elroy con datos controversiales según Goodwin. En 2003 Tohen y 2005 Calabrese mostraron a DIV más efectivo que Li en 20 meses en cicladores rápidos.

VALPROATO Efectos adversos Muchos relacionados a niveles plasmáticos altos. Riesgo teratogénico en el 1er trimestre Pancreatitis y disf hepática solo en menores de 2 años (1/49.000) Alopecía – suplementación de Se y Zn (inhibición de la histona acetilasa). Leucopenia y trombocitopenia con niveles > 105 µg/ml. Aumento de peso es mayor con niveles >125 µg/ml Toxicidad aguda letal por depresión SNC

VALPROATO Efectos adversos No se justifica seguimiento con funcional hepático. Se vio que baja los niveles de colesterol en el mantenimiento. No produce alteraciones cognitivas salvo en altos niveles plasmáticos. Niveles óptimos 75- 100 µg/ml, una minoría tolera mal (niveles entre 45 – 75) y otra minoría responde mejor entre 100 – 125.

Lamotrigina en fase aguda 1999 Calabrese et al, LAM superior al Pbo en tratamiento agudo de la DB. 2000 Frye, Ketter et al confirman. 2008 metanálisis cuestiona esta eficacia. 2009 Goodwin y Calabrese en forma independiente hacen metanálisis y metaregresión donde confirman la efecacia de LAM

LAM en fase aguda Obligatoriedad de titulación lenta muchas veces genera en el clínico la percepción de poca utilidad en agudo. Estudios de asociación con Li (multicéntrico van der Loos) muestra seguridad y eficacia.

LAM en mantenimiento La evidencia en la prevención de recaídas de DB es claramente contundente a favor de LAM en los trabajos del 2003 y 2004 (Goodwin, Bowden, Calabrese) 2008 Licht randomizado abierto muestra efectividad similar en profilaxis para Li y LAM pero mejor LAM en depresión y Li en manía.

Estudio M de mantenimiento Lamotrigina es efectiva en prolongar el tiempo necesario para intervención por un nuevo episodio, en los pacientes que estuvieron recientemente hipomaníacos o maníacos. Prolongó la media de días para intervención un 65%.

Estudio D de mantenimiento Calabrese et al, J Clin Psych. 2003 Ptes. TB I recientemente deprimidos, realizado en 15 países - 71 centros. Fase abierta con LTG 100 a 200 mg con medicación concomitante de 8 a 16 semanas. Ptes. estables se randomizaron a Fase Doble Ciego 5 brazos: LTG 400 mg (n=47), LTG 200 mg (n=124), LTG 50 mg (n=50), Li 0.8-1.1 mEq/L (n=121), Pbo. (n=121) durante 76 semanas.

Lamotrigina vs. Pbo. en ciclado rápido Ptes. cicladores rápidos se enrolaban a la Fase de estabilización abierta con medica-ción concomitante y LTG 100 a 300 mg durante 8 a 12 semanas. Ptes. estables pasaban a Fase randomiza-da con 100-300 mg LTG o Pbo. durante 26 semanas. Calabrese, J Clin Psych 2000.

LAM Efectos secundarios LTG PBO. Li LTG (n=1305) (n=190) (n=166) (n=227) Cefaleas 26% 19% 15% 19% Náuseas 12 11 20 14 Infección 11 13 11 13 Rash 11 5 5 6 Mareos 10 9 8 7 Somnol. 9 7 13 9 Diarrea 9 8 19 7 Temblor 5 5 14 4 Insomnio 8 6 10 10 Manía 3 7 4 4

LAM efectos adversos El riesgo de Stevens Johnson (en niños 0,3 a 2 %) y de Sindrome de Lyell es menor a 1%. Debe advertirse al paciente que vigile aparición de rush y particularmente si es con fiebre y dolor de garganta suspender la medicación y consultar.

Carbamazepina No existen estudios en fase aguda. En mantenimiento sólo un estudio comparado con Li y fue favorable a Li

Antipsicóticos Fase aguda La Olz con Fluoxetina (OFC) mostró superioridad frente al Pbo. Quetiapina: BOLDER I Calabrese 2005 BOLDER II Thase 2006 EMBOLDEN I Young 2008 EMBOLDEN II Mc Elroy 2008 Fundamentan el uso de Q en monoterapia en fase aguda DB I y II Las guías CANMAT y ISBD 2009 colocan a Q en primera línea para DB

Antipsicóticos Fase aguda Risperidona algún dato como coadyuvante Aripiprazol un estudio abierto muestra beneficios cuando se agrega Ari a un AD y/o Val Li o Cbz

Antipsicóticos en mantenimiento Olz y Quet vs Pbo cuando se agregan a Li o Val confieren beneficio adicional aumentando el tiempo de una recurrencia, independiente de la polaridad del episodio índice. Hay datos sugestivos de que Q puede ser tan efectiva como Li en prevención de recaídas a 2 años. Risp y Zipra no tienen estudios de mantenimiento Arip mostró eficacia en prevención de manía pero no de depresión

Antipsicóticos efectos adversos A corto plazo la sedación y efectos anticolinérgicos. El verdadero problema es el efecto a largo plazo el Sd. Metabólico.

Antidepresivos eficacia aguda Resultados contradictorios: Un metanálisis muestra superioridad de todos los AD frente a Pbo Otro los AD agregados a Li peores resultados que Pbo + Li. En STEP-BD Parox o Buprop + Li o AC tasa de respuesta 23,5% ; EH + Pbo 27,3% 2008 McElroy & Carlson: Quetiapina superioridad frente a Pbo no Paroxetina

Antidepresivos Mantenimiento Es cuestionable el uso a largo plazo. Potencialmente pueden desestabilizar a la enfermedad. En STEP-BD si se retiraba el AD a los ptes con buena respuesta aumentaba las tasas de recaída.

Nuevos agentes en investigación Modafinilo mostró superioridad frente a Pbo asociado a Li o AC. Pramipexole: algunos estudios muestran eficacia en DB I y II resistente. Omega 3 : etileicosapentaenoato EPA resultados contradictorios, mejor respuesta 1 o 2 g/d Antiglucocorticoides: Mifepristone (algún resultado significativo) Celicoxib parecería acelerar la mejoría NAC (N-acetilcisteína) precursor de glutatión.

Psicoterapias A largo plazo disminuyen las recaídas Estudios de eficacia: CBT, Terapia Focal Familiar, T Interpersonal y de Ritmos Sociales, Psicoeducación.

Físicos ECT eficacia en tratamiento agudo. ECT eficacia en mantenimiento. TMS en fase de investigación

Consideraciones clínicas suicidalidad Li potencial antisuicida (Goodwin, Baldessarini, Tondo, Cipriani). Los AC alguna evidencia en protección contra el suicidio. Los AD como monoterapia aumentan el riesgo de suicidio.

Consideraciones clínicas En la elección farmacológica debemos tener en mente eficacia aguda y prevención de recaídas y recurrencias. Tolerabilidad a largo plazo. La combinación será la regla y no la excepción, variando en cada fase. Existe una brecha inevitable entre las recomendaciones de las Guías y lo que realmente podemos implementar en práctica clínica.

Recomendaciones RANZCP, CANMAT, NICE, BAP, APA Monoterapia: Li, LAM, VAL, Quetiapina Combinación: Cualquiera + AD , (OFC) Alternativa: combinaciones de los agentes de la monoterapia.

Eficacia Manía DB(aguda) Mantenimiento Litio I II I Valproato I II II Lamotrigina - I I Carbamazepina II - - Quetiapina I I II Olanzapina I I II Risperidona I III III Aripiprazol I - II Ziprazidona I - III Clozapina - - IV OFC - II - AD - III -

Conclusiones Es poco probable que un único agente sea eficaz en todas las variantes. Alcanzar la remisión sostenida requerirá muchos ajustes y cambios de estrategia. En algunos pacientes la monoterapia es posible. Integrar psicoterapia, hábitos saludables, tratamiento de las comorbilidades.

MUCHAS GRACIAS