UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MEXICO FACULTAD DE QUIMICA INMUNOLOGÍA CITOCINAS ALBERTO FRAGOSO SANCHEZ.

CITOCINAS Proteínas secretadas por células de la inmunidad innata y adaptativa, en respuesta a microorganismo y antígenos, son polipéptidos que incluyen: interleucinas, quimicionas, factores de crecimiento, interferones y factores estimuladores de colonias.

Son sintetizadas por leucocitos y otros tipos celulares como células epiteliales, endoteliales etc., actuando sobre otros leucocitos. Vida media corta citocinas

Actúan: - Autocrina.-Efecto en su lugar de producción - Paracrina.- Efecto en células vecinas. - Endocrina.-Efecto a distancia, entran a circulación sanguínea.

Alta afinidad especifica de receptores Constante de disociación alta: 10 -12 Receptores de citocinas son expresados constitutivamente Receptores de citocinas en linfocitos son inducidos El mismo receptor de una citocina puede tener diferentes efectos cuando se expresa en diferentes tipos celulares.

La secreción es breve y autolimitado, su síntesis se inicia por transcripción génica como consecuencia de activación celular.

Redundancia entre TNF-α e IL-1β RESPUESTA TNF-α IL-1β Inducción de fiebre + Proteína de la fase aguda inducida por IL-6 Inducción de la expresión molecular de adhesión vascular Inducción de IL-8 Activación de NFκB Inflamación de Articulación en Artritis Reumatoide Síndrome de Respuesta de inflamación Sistémica (SIRS) Caquexia - Inducción a apoptosis

Citocinas pro-inflamatorias que median respuesta inmune innata Macrófago Receptores que reconocen estructuras microbianas (TLR´s) NK ligandos endógenos de células dañadas.

Función Biológica Citocina Importante Ejemplo Específico Adhesión Leucocitaria TNF-α Induce ICAM-1 endotelial Quimiotaxia TGF-β , IL-8 Recluta monocitos y neutrófilos Inducción de otros mediadores de inflamación IFN-ϒ Promueve activación de macrófagos para producción de IL-1 y TNF-α Inducción de Fiebre IL-1β Activa células de hipotálamo Síntesis de Proteína de la Fase Aguda IL-6, IL-1, TNF-α Activa hepatocitos y células Kupffer para producir fibrinógeno y componentes del complemento Producción Oxidativa TNF-α, IFN-ϒ Neutrófilos producen superóxido Macrófagos producción de NO Inhibición de la inmunidad IL-10, TGF-β Inhibe síntesis de TNF-α por IFN-ϒ de macrófagos activados Apoptosis TNF-α LT, IL-2 Apoptosis de células tumorales muerte celular en células T

FUNCIONES TNF-α .- expresión de moléculas de adhesión e integrinas, prepara neutrófilos y macrófagos para estallido respiratorio, induce síntesis de proteínas de fase aguda e induce apoptosis a través de su receptor dominio de muerte. IL-1β.- redundante y sinergismo con TNF-α, induce fiebre por estimulación de hipotálamo. IL-12.- coactiva células NK y T, induce producción de INF- ϒ y citoxicidad por NK y diferenciación de células Th1 de CD4

IFN- ϒ.- Activa macrófagos, induce citocinas pro-inflamatorias (TNF-α, IL-1β, IL-6, quimiocina CCL4), promueve expresión del gen de CPH-clase II y diferenciación de células Th1. IFN- α/β.- Bloquea replicación viral, incrementa expresión de CPH clase I, bajos niveles coactiva macrófagos, altas concentraciones inhibe macrófagos y linfocitos. Quimiocinas.- citocinas quimioatrayentes a los sitios de inflamación e infección, reclutamiento de leucocitos.

LA CANTIDAD DE SECRECIÓN DE CITOCINAS DETERMINA SU EFECTO 1) En concentraciones bajas y moderadas, citocinas pro-inflamatorias inician un importante mecanismo de defensa innata. 2) Altas concentraciones causan Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica (SIRS). a) Sepsis es una forma de SIRS iniciada por una infección b) SIRS activa muchas células inflamatorias.

Citocinas de Inmunidad Adaptativa Inducen señales de activación de linfocitos y regulan presentación de antígenos.

IL-2.- de CD4 células Th1 inducen proliferación de LB e incremento de Ig y síntesis de cadena J IL-4.- de CD4 células Th2 promueven cambio de isotipo de Ig a IgE, diferenciación de CD4 a células Th2, antagoniza IFN-ϒ llevando a un cambio de isotipo hacia IgG3. IL-5 y TGF-β.- promueven síntesis de IgA por LB. CCL7.- estimula LB dependiente de Ag en nódulos linfáticos. Las citocinas promueven la inmunidad celular induciendo activación, maduración y diferenciación de LT, NK y macrófagos.

HEMATOPOYESIS

QUIMIOCINAS Trafico celular, arquitectura del tejido, reclutamiento celular en la inflamación.

Familias CCL# o CXCL# Quimiocina (ligando) Conocida como Receptor Células atraídas CCL4 MIP-1β CCR5 LT, NK,CD y monocitos CCL11 EOTAXINA CCR3 Eosinófilos, basófilos y Th2 CXCL2 ENA-78 CXCR2 Neutrófilos CXCL8 IL-8 CXCRI, CXCR2 CXCL10 IP-10 CXCR3 Células t

Son sintetizadas por leucocitos, células tisulares, endoteliales, epiteliales y fibroblastos, inducidas por microorganismos o citocinas como: TNF-α, IL-1β, INF-ϒ e IL-4. La respuesta celular es mediada por receptores acoplados a la proteína g con 7 dominios α-helicoidales transmembranarios. Algunos receptores de quimiocinas sirven como correceptores para algunos virus. HIV-1 – CCR5 y CXCR4 en LCD4

Familia de receptores de citocinas Ligando Mecanismo de Señalización Tipo I (hematopoyético) IL-2,3,4,5,6,7,12,13,15, G-CSF, GM-CSF Activación latente de Jack, factores de transcripción STAT Tipo II (interferon) IFN- α/β, IFN-ϒ, IL-10 Activación latente de Jack factores de transcripción STAT TNF TNF, LT,CD40L,FasL Unión de proteínas adaptadoras y activación de NFκB y AP-1 y caspasas Superfamilia Ig IL-1, M-CSF, SCF Unión de proteínas adaptadoras y activación de NFκB Proteína G acoplada o 7 transmembrana Quimiocinas Cambio de GTP Activación de PLC y P13K

FIN